doc Recommandations pour le diagnostic, le traitement et le suivi des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)

Recommandations pour le diagnostic, le traitement et le suivi des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)   Auteur:JYmuller | taille:1.15 M | Voir:255 | page:83

referentiel 2009  Tabledes MATIERES   Chapitre I…………………….AmyloseAL……………………………………………………….p 3Chapitre II……………………Anémies HémolytiquesAuto-Immunes (AHAI)……………… p 11Chapitre III..…………………Aplasie MédullaireIdiopathique……………………………….. p 19Chapitre IV……...  
  referentiel 2009  Tabledes MATIERES   Chapitre I…………………….AmyloseAL……………………………………………………….p 3Chapitre II……………………Anémies HémolytiquesAuto-Immunes (AHAI)……………… p 11Chapitre III..…………………Aplasie MédullaireIdiopathique……………………………….. p 19Chapitre IV…………………..Leucémie AiguëLymphoblastique de l’adulte (LAL)……….... p 24Chapitre V…………………...Leucémie Aiguë Myéloïdede l’adulte (LAM)………………… p 34Chapitre VI…………………..Leucémie LymphoïdeChronique (LLC)……………………… p 43Chapitre VII………………….Leucémie Myéloïde Chronique(LMC)……………………….. p 53Chapitre VIII………………….Lymphome diffus àgrandes cellules…………………………. p 58Chapitre IX…………………..Lymphome Folliculaire………………………………………… p63Chapitre X………..…………Lymphome de Hodgkin del’adulte……………………………. p 69Chapitre XI……………….....Lymphome du Manteau(MCL)………………………………… p 81Chapitre XII………………….Lymphome de la zonemarginale……………………………… p 88Chapitre XIII………………….Maladie de Waldenström………………………………………. p95Chapitre XIV..……………….Myélofibroseprimitive…………………………………………… p 102Chapitre XV………………...Myélome multiple………………………………………………... p108Chapitre XVI………………...Polyglobulie primitive…………………………………………… p115Chapitre XVII……………….Syndromes Myélodysplasiques………………………………… p124Chapitre XVIII……………….Thrombopénies Auto-Immunes……………………………….. p137 AMYLOSE AL   L’amylose AL est une pathologie non exceptionnelle (500nouveaux cas environ par an en France) et grave (médiane de survie sanstraitement de l’ordre de un an). Le traitement peut avoir une réelle efficacitéavec un risque acceptable d’autant plus que le diagnostic a été porté avant lasurvenue d’atteintes organiques multiples et sévères. A - Bilan initial Il faut savoir évoquer le diagnostic devant desmanifestations pléiotropiques, le confirmer par un prélèvement biopsiquecorrectement techniqué et enfin définir le type de l’amylose et son degré dedissémination. B - Diagnostic positif d’amylose La preuve histologique est obtenue par une biopsie (aprèscontrôle de l’hémostase du fait des déficits possibles en facteurs de lacoagulation et notamment en facteur X) :·  soitd’un organe atteint (rein, coeur, foie, tube digestif, muqueuse rectale,biopsie ostéomédullaire, etc...) soit préférentiellement, du fait de la dissémination des dépôts, par une biopsie peu invasive (glandes salivaires accessoires, tissu graisseux sous-cutanée, peau en zone pathologique, etc.…)L’anatomopathologiste doit être informé de la suspiciond’amylose afin de permettre une préparation optimale des prélèvementsavec congélation d’une partie des échantillons biopsiques pour typage,utilisation de la coloration spécifique des dépôts d’amylose (rouge congo),recherche des dépôts d’amylose sur toutes les biopsies réalisées, enparticulier : biopsie médullaire et biopsies digestives où les dépôtssont difficiles à voir et peuvent être méconnues en l’absence de coloration parle rouge congo. c - Diagnostic du type d’amylose En France, l’amylose AL est la plus fréquente mais ilfaut éliminer les autres formes d’amylose :·  AmylosesAA, rares en l’absence de maladie inflammatoire chronique·  Amyloseshéréditaires, non exceptionnelles, en particulier par mutation du gène de latransthyrétine ou de la chaîne alpha dufibrinogène pouvant se traduire par un tableau clinique associant une atteinteneurologique, cardiaque ou rénale. Les antécédents familiaux sont à rechercher(souvent difficiles à retrouver en raison de l’absence de diagnostic précis oude la survenue des premières manifestations cliniques à un âge relativementavancé).L’existence d’une protéine monoclonale ne suffit pas àconfirmer le diagnostic d’amylose AL.L’identification du type d’amylose doit être effectuéepar un anatomopathologiste connaissant bien cette maladie et disposantd’anticorps nécessaires à l’identification :·  desamyloses AL : anticorps anti Kappa et anti Lambda (utilisables au mieux surprélèvements congelés) des amyloses AA (anticorps anti-SAA) des amyloses par mutation de la transthyrétine (Anticorps anti-transthyrétine)En l’absence des techniques nécessaires lesprélèvements devront être envoyés à un anatomopathologiste référent dans lediagnostic des amyloses.En cas d’impossibilité de typer l’amylose et/ ou en casde suspicion d’amylose héréditaire, il est nécessaire d’envoyer un prélèvementsanguin à un laboratoire spécialisé (annexe 1), après accord de celui-ci, pourséquençage des principaux gènes responsables d’amylose héréditaire. d - Amylosesystémique et amylose localisée Lexistence d’amyloses localisées (trachéo-bronchique,oculaire, vésicale, digestive, amyloïdomes vertébraux, amylose nodulairepulmonaire isolée) dont le traitement est le plus souvent local, ne doitpas être méconnue. Il s’agit dans la grande majorité des cas d’amylose AL. Cespatients en général ne relèvent pas d’une chimiothérapie, le traitement estd’abord celui de l’organe atteint et fait appel à la chirurgie, au laser ou àla radiothérapie. Ces pathologies étant liées le plus souvent à un lymphomelocalisé de faible grade de malignité (lymphome de la Zone Marginale) avecdépôts in situ de la protéine monoclonale produite, les traitements de ce typede lymphome par voie générale pourront être utilisés en cas de non efficacitédes traitements locaux. e - Recherche et évaluation systématique d’une hémopathie Bproduisant la protéine monoclonale Le plus souvent :·  myélomede stade I ou MGUS avec sécrétion d’une chaîne légère monoclonale libre enexcès·  ouautres hémopathies malignes B sécrétrices d’une protéine monoclonale.L’association d’un myélome symptomatique et d’une amylosesystémique est rare (1)Le bilan comporte au minimum :·  électrophorèseet immunofixation des protides sériques et urinaires protéinurie des 24 heures (avec ces techniques une protéine monoclonale est retrouvée dans 80 % des cas d’amylose AL, elle n’est quantifiable pour le suivi que dans 50 % des cas)·  dosagepar néphélométrie des chaînes légères libres circulantes indispensableCe dosage permet l’identification d’une chaîne légèremonoclonale dans plus de 95 % des amyloses AL et surtout un suivi quantitatifpermettant l’évaluation de l’efficacité du traitement dans la majorité des cas(2). La présence d’un excès d’une chaîne légère libre n’est pas spécifiqued’amylose AL puisqu’on le rencontre dans un tiers des Ig monoclonales isoléeset dans la majorité des myélomes. Son absence est possible mais rare dansl’amylose AL et doit faire remettre en doute le diagnostic d’amylose AL. f - Evaluation desdifférentes atteintes Il est nécessaire de rechercher et quantifier lesconséquences de la maladie sur les organes critiques :·  Atteintescardiaque, rénale, neurologique, hépatique, digestive, pulmonaire, troubles del’hémostase (3) Atteinte cardiaque par : échographie cardiaque par un opérateur expérimenté dans cette pathologie avec mesure de l’épaisseur du septum en diastole, mesure de la fraction d’éjection et mesures doppler à la recherche d’un dysfonctionnement diastolique, ECG, Holter rythmique en présence d’une atteinte cardiaque à l’échographie et/ou de troubles du rythme ou de la conduction sur l’ECG, dosage de la troponine T et des peptides natriurétiques (BNP ou NT-proBNP) fondamental dans le diagnostic et le suivi des atteintes cardiaques, IRM (en évaluation). Atteinte hépatique : habituellement peu symptomatique, hépatomégalie avec cholestase anictérique mais attention aux rares élévations de la bilirubine signant une atteinte grave de pronostic sévère (survie médiane 2 mois) Il existe un consensus international, défini au congrèsde Tours (4) et qui doit être réactualisé au congrès de Rome en Avril 2010,pour la définition des atteintes d’organes et pour l’évaluation des réponses autraitement des patients avec une amylose AL. G - Traitement etsuivi Avant de décider d’un traitement il est recommandé defaire une évaluation :·  précisedu pronostic des risques des différentes options thérapeutiques en fonction de la dissémination et de la gravité des atteintes.Le but du traitement est de réduire à un taux minimum laprotéine monoclonale. Contrairement à une idée reçue les dépôts d’amylosepeuvent régresser, du fait dun équilibre entre la formation des dépôts et leurélimination par l’organisme. Le degré de réduction de la protéine monoclonalenécessaire pour entraîner une réduction des dépôts d’amylose dépend à la foisde facteurs individuels et de lorgane atteint : la diminution des dépôtshépatiques sera souvent obtenue en 3 ou 4 mois, même si la réduction de laprotéine monoclonale nest pas totale, alors que la régression dunehypertrophie du muscle cardiaque nécessitera plusieurs années. Il semble parcontre que les chaînes légères libres circulantes amyloïdogènes aient unetoxicité propre : leur disparition peut s’accompagner d’une amélioration trèsrapide de la symptomatologie cardiaque accompagnée d’une diminution des tauxsériques des marqueurs d’atteinte cardiaque en particulier du NT-proBNP (5). 1. Options thérapeutiques en première ligne Le traitement est celui de la prolifération plasmocytaireou lymphoplasmocytaire ou lymphocytaire responsable de la production de laprotéine monoclonale. Tous les traitements ayant démontré une efficacité dansle myélome (quand la prolifération est plasmocytaire) ou dans les lymphomes etles LLC (quand la prolifération est plutôt lymphocytaire oulympho-plamocytaire) peuvent être utilisés en tenant compte de leur toxicitépotentielle et variable en fonction des organes atteints par les dépôtsd’amylose. Recommandation en première ligne si laprotéine monoclonale est une IgG, une IgA ou une chaîne légère seule : lestraitements seront ceux utilisés dans le myélome en tenant compte de l’âge du patientet de ses facteurs de risques a) AssociationMelphalan et Dexamethasone (M-Dex) : beaucoup plus rapidement efficace(médiane 2 mois) que le classique Melphalan-Prednisone (MP) (médiane 6 mois),taux de réponses immunochimiques de l’ordre de 60 % (30 % avec MP) avec 30 % deréponse complète et 50 % de réponse clinique (6), selon les résultats del’étude randomisée multicentrique française (7) montrant la supériorité decette association par rapport à un traitement intensif avec autogreffe (survie médiane56.9 mois vs 22.2 mois). Protocole recommandé :o  Melphalan10 mg/m2 par jour 4 jours par moiso  Dexamethasone40 mg par jour 4 jours par moispendant 6 à 12 mois en fonction de la réponsehématologique, en général 3 mois après la réponse complète ou l’obtention d’unplateau, envisageable chez tous les patients n’ayant pas de contre indicationaux fortes doses de corticoïdes avec les précautions habituelles lors de cetype de traitement : protecteurs gastriques, bis-phosphonates, correctiond’une hypokaliémie ou d’une hyperglycémie, contrôle d’une hypertension,traitement prophylactique des pneumocystoses.Variante: Melphalan pouvant également être administré par voie IV, 25 mg / m21 fois par mois (8). b) Traitementintensif avec autogreffe de cellules souches : non favorisé enFrance depuis les résultats de l’étude multicentrique (7) mais encore considérécomme le traitement de référence des patients les moins graves aux Etats-Unisdu fait des bons résultats sur des séries de patients sélectionnés et le plussouvent en monocentrique (9, 10, 11) mais toxicité liée à la procédure beaucoupplus importante que dans le myélome (décès liés au traitement de 4 à 42 %) lacontre-indiquant chez les patients avec une maladie évoluée et en particulieravec une cardiopathie amyloïdienne sévère, une hypotension artériellepermanente inférieure à 9 de systolique, des épanchements pleuraux récidivants,un antécédent de syncope, une atteinte disséminée. Protocole le plus souvent utilisé :·  Recueilsous facteurs de croissance de type G-CSF seul sans chimiothérapiemobilisatrice avec monitoring attentif · Chimiothérapiepar melphalan 100 à 200 mg/m2 suivant la gravité des atteintes amyloïdiennes. c)  AssociationsAlkylant-corticoïdes plus Thalidomide ou Bortezomib : envisageablesen première ligne si myélome associé en tenant compte des effets secondairespossibles (cf infra). Traitement quand l’hémopathieresponsable est lympho-plasmocytaire (etl’immunoglobuline monoclonale le plus souvent une IgM) : les traitementsde la maladie de Waldenström peuvent être utilisés, associationFludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab ouCyclophosphamide-Dexamethasone-Rituximab, les traitements intensifs par fortedose de Melphalan suivie d’autogreffe semblent efficaces.  Suivi et évaluation de l’efficacité du traitementLa régression des dépôts d’amylose étant la plupart dutemps lente, la réponse au traitement sera jugée précocement sur la réponseimmunochimique mesurée après chaque cure·  Aumieux par le dosage de chaînes légères libres si le taux des chaînes légèresest évaluable par cette technique : o  différenceentre la chaîne légère libre monoclonale et la non monoclonale supérieure à 50mg/l o  présenced’un rapport K/L anormal·  Sinonpar l’utilisation des techniques classiques d’immunochimieCritères de réponse : une baisse dutaux de la protéine monoclonale supérieure à 50 % est considérée comme uneréponse au traitement, l’idéal étant d’obtenir une réponse complète avecnormalisation du taux de la chaîne légère libre pathologique (et/ou disparitionde la protéine monoclonale sur l’électrophorèse et l’immunofixation sériqueet/ou urinaire). Discussion dune modification dutraitement en labsence de réponse hématologique d’autant plus rapidement quela maladie est sévère (en particulier si atteinte cardiaquesymptomatique), le pronostic étant alors rapidement péjoratif en cas de nonréponse, par exemple adjonction d’une troisième drogue au M-Dex après une seulecure si stabilité du taux de chaînes légères libres chez un patient avec atteintecardiaque sévère et plutôt poursuite jusqu’à 3 cures chez un patient avec uneatteinte rénale isolée. En cas de réponse partielle hématologique (≥ 50%)chez les patients avec une atteinte cardiaque la survie semble meilleure chezceux ayant une baisse d’au moins 30% du Nt-proBNP (12) qui doit donc êtremonitoré pour une éventuelle modification thérapeutique.Evaluation des réponses cliniques suivant les critères deTours (4).  Options thérapeutiques pour les patients réfractaires ou en rechuteLes règles conduisant le traitement des patients avec unmyélome réfractaire ou en rechute sont applicable aux patients avec une amyloseAL. a) AssociationBortezomib-Dexamethasone plus ou moins alkylant : il semble existerune efficacité importante et rapide du Bortezomib dans l’amylose AL (13-15), etl’ajout de Bortezomib au protocole M-Dex chez les patients réfractaires permetd’obtenir une réponse dans un grand nombre de cas. Son utilisation doit êtreprudente chez les patients avec une atteinte cardiaque sévère ou une atteinteneurologique. b) AssociationLenalidomide-Dexamethasone plus ou moins alkylant ou Thalidomide-Dexamethasoneplus ou moins alkylant (16-18) : également utilisables entenant compte des effets secondaires prévisibles, en particulier desbradycardies et des neuropathies pouvant être induites par le Thalidomide etdes risques thrombotiques liés aux IMID. 4. Traitementssymptomatiques des différentes atteintesa) Atteintescardiaques :prise en charge difficile· médicamentscontre-indiqués : o inhibiteurscalciques o Beta-bloquantsqui ne paraissent pas entraîner une réelle amélioration des signesd’insuffisance cardiaque et peuvent entraîner une baisse de la tolérance àl’effort.· médicamentsà utiliser avec prudence :o digitaliquesen cas de troubles du rythme auriculaire avec réponse ventriculaire rapideo inhibiteursde l’enzyme de conversion de l’angiotensine, souvent mal tolérés du fait del’hypotension induite · médicamentsutiles :o amiodaroneen cas de troubles du rythme ventriculaireo diurétiquessouvent à fortes doses (500 mg/jour de furosémide) si dyspnée ou oedèmes àfaire moduler par le patient en fonction de son poids de façon quotidienne etpouvant être associé à un diurétique thiazidique en cas de réponse insuffisante· Posed’un Pace-Maker utile en cas de bradycardie ou de troubles de la conductionsymptomatiques. b) Atteintesrénales :· diurétiquesde l’anse et/ou épargneurs de potassium si oedèmes liés au syndrome néphrotique· hémodialyseou dialyse péritonéale si insuffisance rénale avancée c) Hypotension orthostatique :· minodrine2,5 mg 3 fois par jour, à augmenter jusqu’à 10 mg 3 fois par jour· fludrocortisone(souvent mal tolérée, rétention hydro-sodée)En cas d’atteinte sévère d’un organe (rein, foie, coeur)une transplantation d’organe précédée ou suivie d’un traitement spécifique del’amylose peut être discutée. H – Références 1. Rajkumar SV,Gertz MA, Kyle RA. Primary systemic amyloidosis with delayed progression tomultiple myeloma. Cancer. 1998;82:1501-5.2. Helen J. Lachmann,Ruth Gallimore, Julian D. Gillmore, Hugh D. Carr-Smith, Arthur R. Bradwell,Mark B. Pepys, Philip N. Hawkins. Outcome in systemic AL amyloidosis inrelation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin lightchain following chemotherapy. Br J Haematol. 2003;122:78-84.3. Andrew D.Mumford, James Odonnell, Julian D. Gillmore, Richard A. Manning, Philip N.Hawkins, Michael Laffan. Bleeding symptoms and coagulation abnormalities in 337patients with AL-amyloidosis. Br J Haematol 2000;110:454-460.4. Gertz MA,Comenzo R, Falk RH et al. Definition of organ involvement and treatmentresponse in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinionfrom the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol. 2005;79:319-28.5. Palladini G, Lavatelli F, RussoPet al. 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Leur incidence est de 1à 2,5 pour 100 000 et leur prévalence de 5 à 20 pour 100 000. On distingueles formes pédiatriques, généralement aiguës post-infectieuses, et les formes del’adulte, d’évolution le plus souvent chronique, qu’elles soient primitives ousecondaires [1]. La démarcheétiologique est orientée, en dehors de l’âge, par le contexte clinique. B – Diagnostic Ilrepose sur les éléments suivants devant un patient présentant typiquement unsyndrome anémique, un ictère sous conjonctival et/ou cutanéo-muqueux, etsouvent une splénomégalie : L’anémie ( macrocytaire. L’hémolyse est affirmée par l’hyper-réticulocytose (souvent > 150 000/mm3), l’élévation de la bilirubinémie non conjuguée, l’effondrement de l’haptoglobinémie, l’augmentation du taux de LDH. Ces anomalies sont parfois associées à la présence d’une hémoglobinémie et d’une hémoglobinurie. La nature autoimmune de cette anémie hémolytique repose sur le test de Coombs direct (TCD) qui est positif dans 95% des cas [2, 3]. C - Classification Elle repose sur les données cliniqueset biologiques [4, 5] prenant en compteles résultats du TCD [6], lescaractéristiques thermiques, le caractère hémolysant et la spécificité del’anticorps [7, 8]. Elle permet dedistinguer 3 principaux tableaux: 1. Les anémies hémolytiques auto-immunes àanticorps chauds (optimum thermique voisin de 37°C)§  Ellesreprésentent 60 à 70% des cas. Les plus fréquentes correspondent à desanticorps chauds non hémolysants in vitro, donnant un TCD de type IgG ou IgG+C3d, ayant une spécificité Rh ou pseudo Rh et responsables d’hémolyseextravasculaire (destruction intratissulaire, notamment splénique). §  Dans 60 % descas, ces AHAI sont idiopathiques (ou primitives). Plus rarement elles sontassociées à une prolifération lymphoïde (leucémie lymphoïde chronique surtout),à une maladie autoimmune avec ou sans déficit immunitaire, ou sont induites parun médicament. §  Exceptionnellementun anticorps chaud très hémolysant donnera un TCD de type C3d dû à une IgMréagissant à chaud et responsable alors d’un tableau d’hémolyseintra-vasculaire sévère. 2. Anémieshémolytiques auto-immunes à anticorps froids (optimum thermique voisin de 4°C)Elles représentent 16 à 32% des cas et sontdues le plus souvent à des IgM. Elles sont associées à d’autres manifestationsdéclenchées par l’exposition au froid. Les crises d’hémolyse sont intra ouextravasculaires (la destruction est alors souvent hépatique). Le TCD est detype C3d.Chez ladulte, elles s’observent surtout au-delà de 55-60ans, dans le cadre de la maladie des agglutinines froides dans laquelle unauto-anticorps sérique monoclonal d’isotype IgM, plus souvent kappa quelambda, de spécificité anti-I ou i (I1 ouI2) et de titre souvent supérieur à1000, est observé à froid. Cette maladie chronique peut être observée au coursdes hémopathies lymphoplasmocytaires et notamment de la macroglobulinémie deWaldenström. En dehors des symptomes hémolytiques, il existe une cyanose desextrémités pouvant aller jusqu’à la nécrose (acrosyndrome) par occlusion descapillaires périphériques suite à l’agglutination des hématies.Chez le jeuneadulte ou l’adolescent, on observe des agglutinines froides polyclonalesde spécificité anti-I/i donnant des AHAI aiguës souvent secondaires à uneinfection virale : EBV (anti-i), CMV, coxsackie, ou à une infection à mycoplasmapneumoniae (anti-I). Chez l’enfant,l’hémoglobinurie paroxystique a frigore de Donath Landsteiner semanifeste par un syndrome hémolytique aigu sévère déclenché par l’exposition aufroid. Elle est souvent secondaire à une infection virale rhinopharyngée etévolue rapidement vers la guérison. Rare chez ladulte, elle se rencontrait aucours de la phase secondaire de la syphilis. Elle est due à une hémolysinebiphasique de classe IgG et de spécificité anti-P, qui se fixe à 4°C, active lecomplément et provoque lhémolyse à 37°C. 3. Anémieshémolytiques auto-immunes mixtes Elles ne représentent que7 à 8% des AHAI et associent des autoagglutinines IgG à des IgM ayant uneamplitude thermique s’étendant au delà de 30°C. Le TCD est de type IgG + C3d. Elles donnent lieu à des hémolyses sévères réagissant initialement rapidement auxcorticoïdes 4.  Anémieshémolytiques auto-immunes à Coombs négatif § LeTCD est négatif dans environ 5% des cas d’anémies hémolytiques ayant tous lescaractères d’une AHAI [9]. Plusieurshypothèses sont évoquées pour expliquer ces situations : -  limite desensibilité du TCD, -  faibleaffinité des auto-anticorps,-  non détectiond’anticorps de classe IgA ou IgM par l’antiglobuline polyvalente [10]. D- Conduite étiologique Elleest conditionnée par le contexte dans lequel survient l’hémolyse, sescaractéristiques cliniques et les résultats de l’étude immuno-hématologique :TCD et titrage des agglutinines froides dans un contexte évocateur.1. Une AHAI avec TCD positif de type IgGou C3d ou IgG + C3d devra faire rechercher une maladie auto-immune systémique,une hémopathie lymphoïde [11], un déficitimmunitaire ou un cancer associé. Lesexamens complémentaires suivants seront réalisés : - Etude des frottis sanguins.- Phénotypage des lymphocytes B sanguins s’il existeune hyperlymphocytose > 4 G/L, à la recherche d’un syndromelymphoprolifératif associé.- Electrophorèse (EP) des protides sériques à larecherche d’une hypogammaglobulinémie (déficit immunitaire humoral) ou d’unehypergammaglobulinémie polyclonale (lymphome T, maladie systémique)- Recherche d’anticorps anti-nucléaires, anti-ADN, anti-phospholipides,d’un facteur rhumatoïde dans l’hypothèse d’une maladie autoimmune systémique(lupus, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, syndrome d’Evans…)associée.- Radiographie de thorax et échographie abdominale voirescanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) à la recherche d’adénopathies, d’une hépato-splénomégalieet, éventuellement, d’une tumeur de l’ovaire ou d’un thymome.- Biopsie ostéomédullaire plutôt que myélogramme, si lephénotypage sanguin est non contributif, à la recherche d’une infiltrationlymphocytaire de la moelle osseuse.2. Chezl’adulte,une hémolyse déclenchée par le froid avec TCD positif de type complément etacrosyndrome oriente vers une maladie des agglutinines froides et conduira àrechercher une hémopathie lymphoïde avec IgM monoclonale (étude des frottissanguins, EP et immunofixation des protides sériques, phénotypage deslymphocytes sanguins et/ou étude de la moelle osseuse, radiographie de thoraxet échographie abdominale voire scanner TAP).3. Chezl’adulte jeune, l’AHAI associée à des agglutinines froides évoquera uneinfection à mycoplasme, une mononucléose infectieuse ou une infection viralerhinopharyngée. Chez l’enfant, on évoque également une hémoglobinurieparoxystique a frigore et les sérologies virales CMV, EBV, HCV, HIV et vis-à-visdu mycoplasme devront être réalisées. 4. LesAHAI liéesà la prise d’un médicament correspondent à différentes modalitésphysiopathologiques. On distingue très schématiquement celles qui sont liées àd’authentiques auto-anticorps provoqués par le médicament de celles plutôt dénomméesanémies hémolytiques immuno-allergiques, où la fixation de l’anticorpsnécessite la présence du médicament [12] (Tableaux I et II). E - Traitement et évaluation des réponses thérapeutiques L’attitudethérapeutique doit être envisagée différemment selon le contexte clinique (AHAIisolée, associée à un syndrome lymphoprolifératif, à une maladie systémique ou àun médicament) et les caractéristiques de l’anticorps (auto-anticorpsréagissant à chaud, agglutinines froides) [13, 14]. Le traitement de lamaladie associée n’entraîne pas obligatoirement la disparition de l’AHAI.Letraitement symptomatique est fonction de la tolérance clinique du syndromeanémique et des antécédents cardiovasculaires. Des signes dhypoxie cérébraleou dangor fonctionnel doivent faire envisager des transfusions [15]. L’utilisation deconcentrés érythrocytaires compatibilisés sur un phénotype étendu est indiquée,cependant les tests nécessaires pourront être difficiles à réaliser du fait del’auto-anticorps. La présence d’un éventuel allo-anticorps devra êtrerecherchée et devra impérativement être prise en compte lors des transfusions.L’oxygénothérapie nasale fait également partie du traitement symptomatique1. Traitementdes AHAI avec auto-anticorps réagissant à chauda) Lacorticothérapie (prednisone) à la posologie de 1 à 2 mg/kg est letraitement de première ligne. L’utilisation de bolus de corticoïdes (méthyprednisolone :15 mg/kg/j pendant deux jours) permet parfois l’amélioration des formes gravesavec anémie sévère mais n’a pas été évaluée dans des études cliniquesprospectives [16]. Lacorticothérapie entraîne une réponse dans 80% des cas en 3 semaines. Uneréponse complète (RC) est définie par un taux d’hémoglobine supérieur à 12g/100ml et un TCD négatif. Une réponse partielle (RP) est définie par un taux d’hémoglobinesupérieur à 12 g/100 ml sans signe d’hémolyse mais avec un TCD qui restepositif. La corticothérapie doit être maintenue pendant une durée d’au moins 6mois. Dès la réascension du chiffre d’hémoglobine, qui s’amorce d’ordinaireentre 1 et 2 semaines après le début du traitement, la corticothérapie peutêtre diminuée progressivement par paliers successifs de 10 mg tous les 10 à 15jours jusqu’à 30 mg/j. Après normalisation du chiffre d’hémoglobine et desparamètres d’hémolyse, la corticothérapie est diminuée d’environ 5 mg tous les2 semaines jusqu’à 15 mg/j puis arrêtée progressivement sur une durée d’aumoins deux mois. La négativation du TCD peut être très tardive. Lacorticodépendance est observée dans 40% des cas et dans 15 à 20% des cas lesevrage et/ou la diminution de la corticothérapie en dessous de 10 à 15 mg/j deprednisone à partir du sixième mois restent impossibles.Bien entendu, une supplémentationvitaminique en acide folique (5mg/j) et un traitement symptomatiqueaccompagnant la corticothérapie prolongée doivent être associés (régime peusalé, peu sucré, bisphosphonate, supplémentation calcique et vitamine D). Untraitement prophylactique de la pneumocystose par Bactrim® estconseillé.b)  Lasplénectomie est envisagée en cas d’échec de la corticothérapie(corticorésistance) ou en cas de corticodépendance. Une RC est obtenue dans50 à 75% des cas si l’AHAI est idiopathique. La splénectomie doit être précédéedans les 15 jours par une vaccination anti-pneumococcique et anti-haemophiluset doit être suivie d’une pénicillinothérapie prophylactique.c)  Le danazol à la dose de600 mg/j peut permettre de diminuer la posologie de la corticothérapie etéventuellement en favoriser le sevrage en cas de corticodépendance.d)  Les anticorpsanti-CD20 (rituximab)L’utilisationdu rituximab (375 mg/m2, 4 doses à 1 semaine d’intervalle) dans lesAHAI est récente et surtout rapportée chez l’enfant dans les formesréfractaires [17]. Ce traitementpermet d’obtenir des rémissions complètes de l’AHAI même si la durée derémission est variable. L’intérêt du rituximab est l’absence de cytopénie et lemoindre risque infectieux.Une étude récente chez l’adulte suggère que le rituximabà la même posologie peut avoir un intérêt en cas de corticorésistance oudépendance et qu’il existe des réticences ou une contre-indication à lasplénectomie, avec un taux de réponse de 93% et une réponse durable dans 72%des cas avec un recul médian de plus de 20 mois [18]. De nombreuses autresétudes suggèrent également l’intérêt du rituximab comme alternative à lasplénectomie ou comme traitement permettant de retarder celle-ci ou le recoursaux immunosuppresseurs avec un taux de réponse supérieur à 50% et une durée deréponse supérieure à 2 ans [19].De plus, en cas d’association de l’AHAI à une maladieautoimmune ou à une hémopathie lymphoïde B, le traitement de fond de la maladiepeut également faire appel au rituximab en alternative à la splénectomie [6, 19]. En cas d’échec durituximab devant une AHAI associé à une leucémie lymphoïde chronique, untraitement par l’anticorps monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab) peut êtrediscuté.e) Les immunosuppresseurs (azathioprine : 2mg/kg/j, cyclophosphamide : 1,5 mg/kg/j, ciclosporine, mycophénolate mofetil)permettent d’obtenir 40 à 50% de réponses. La place des doses élevées de cyclophosphamide(50 mg/kg/j sur trois jours) dans les formes très graves et résistantes à lacorticothérapie [20] n’est pas définie enraison de l’absence d’études cliniques prospectives. f) Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses à forteposologien’ont pas fait l’objet d’études cliniques. L’efficacité rapportée dans lalittérature semble faible (taux de réponse inférieur à 15 à 20%).g) Les échanges plasmatiques n’ont pas de placedéfinie du fait de l’absence d’études comparatives. 2.  Traitementdes AHAI avec auto-anticorps réagissant à froid L’évolution des AHAI avec agglutinines froides aiguës (d’origineinfectieuse) est souvent favorable avec régression spontanée. Le syndromehémolytique de la maladie chronique des agglutinines froides doit être traitéde façon symptomatique (port de gants, de chaussettes, éviter au maximuml’exposition au froid, considérer si possible le séjour dans des régions pluschaudes pendant les mois d’hiver). a) Latransfusion de concentrés érythrocytaires, qui peut êtrenécessaire en cas d’anémie mal tolérée, est effectuée avec des concentrésréchauffés.b) Leséchanges plasmatiques permettent en situation aiguë de faire régressertransitoirement les symptômes hémolytiques et vasculaires surtout en cas de phénomènesnécrotiques.c) Lestraitements par corticoïdes, splénectomie, agents alkylants,analogues des purines sont peu ou pas efficaces.d) Le rituximab(375 mg/m2, 4 doses à 1 semaine d’intervalle) a donné des résultatsencourageants avec plus de 60% de réponses dans deux études prospectiveslimitées à 27 et à 20 malades présentant une maladie chronique des agglutininesfroides idiopathique [21, 22]. Ces données sontconfirmées par d’autres études plus récentes avec des durées de réponsesupérieures à 18 mois. L’intérêt d’un traitement d’entretien par le rituximab aété suggéré [19]. Enfin des études dephase 2 sont en cours incluant le rituximab et la fludarabine avec des taux deréponse très prometteurs. Bien entendu, le rituximab en association avec lachimiothérapie est indiqué s’il existe un syndrome lymphoprolifératif Bassocié. REFERENCES 1. Gautier E,Homberg JC. Anémies hémolytiques autoimmunes, in Najman A, Verdy E, Potron G,Isnard F. Hématologie, ed.Ellipses, Paris. 1994;Tome 1:391-406.2.Engelfriet CP, Overbeeke MA, von dem Borne AE. Autoimmune hemolytic anemia.Semin Hematol 1992;29:3-12.3.Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol2002;69:258-71.4.Habibi B. [Autoimmune hemolytic anemia]. Pathol Biol (Paris) 1988;36:1151-71.5.Le Pennec PY, Rouger P. [Immunologic hemolytic anemia. From autoimmunity toanti-medication immunization]. 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LeukLymphoma 2006;47:253-60.   Tableau1. > Médicaments associés à une anémie hémolytique immuno-allergique avec anticorps dépendant des médicaments (plus de 5 cas retrouvés) ampicilline hydrochlorothiazide quinine cefalotine isoniazide rifampicine cefazolin maprotiline streptomycine cefoxitim oxaliplatine sulindac ceftazidime mésalazine tétracycline ceftriaxome paracétamol   chlorpromazine pénicilline   ciprofloxacine pipéracilline   diclofenac quinidine   . Tableau2. > Médicaments associés à une anémie hémolytique immunologique avec auto-anticorps (plus de 5 cas retrouvés) captopril interféron méthyldopa cimetidine interleukine-2 acide nalidixique cladribine lévodopa procaïnamide fludarabine acide méfénamique tacrolimus  AplasieMédullaire idiopathique L’aplasie médullaire (AM) idiopathique estune affection rare avec une incidence en Europe estimée à 2/ 105habitants/an. A - DiagnosticLescritères diagnostiques associent une diminution stable de 2 ou 3 lignéessanguines et une moelle pauvre sur biopsie médullaire.1. Données de lhémogramme : Tantôtl’atteinte des trois lignées myéloïdes est présente demblée. Ailleurs, ledéficit de production prédomine au début sur une ou deux lignées, conduisant àune bicytopénie ; la pancytopénie se complète progressivement en quelquessemaines.2. Le myélogramme :Létudede la moelle hématopoïétique est indispensable au diagnostic. Le frottis esttypiquement désertique ou nettement appauvri, Tous les stades de maturationsont concernés et laspect cytologique des cellules résiduelles est normal. Ilest possible dobserver un pourcentage augmenté de lymphocytes et/ou deplasmocytes matures. Toutefois, un myélogramme normal nélimine pas lediagnostic dAM car la seule aspiration médullaire reflète mal la richesse dutissu hématopoïétique.3. La biopsie médullaire : Essentielleau diagnostic, elle montre un appauvrissement en précurseurs hématopoïétiques.La biopsie permet de vérifier labsence de cellules anormales et de fibrosemédullaire. B - Le bilan initialminimum recommandé : 1. Hémogramme + réticulocytes2. MyélogrammeUncaryotype médullaire est souhaitable mais n’est pas toujours réalisable du faitde la pauvreté des produits d’aspiration médullaire en cellules myéloïdes.3. Biopsiemédullaire4. Etudecytogénétique standardChez l’adulte jeune (moins de 40 ans) oul’enfant, une étude cytogénétique sur lymphocytes sanguins à la recherche d’unemaladie de Fanconi est légitime.5. Recherche d’une hémoglobinurieparoxystique nocturne (HPN) par immunophénotypage sur sang(baisse de l’expression de molécules ancrées par GPI).6. Groupage HLA dupatient et de la fratrie si moins de 65 ans.7. Bilanpré-transfusionnel : groupe sanguin, recherche d’anticorpsirréguliers.8. Bilan immunologique et virologique :anticorps anti-nucléaires et facteur rhumatoïde, sérologies des hépatites virales,EBV, parvovirus B19, CMV, HIV. C - Stratégiethérapeutique Elle est basée sur la gravité de l’affectionqui s’apprécie sur l’hémogramme et le syndrome clinique.Aplasie sévère (critères de gravité selonCamitta):Richesse médullaire trois critères suivants :- PNN9/l- Plaquettes9/l- Réticulocytes9/lTrès sévère  (critères de l’EBMT): Mêmes critères avec PNN 9/l D - Traitementsymptomatique Supporttransfusionnel en produits sanguins labiles irradiés dès le diagnostic.En dehors d’un syndrome hémorragique, l’objectif est de maintenirun chiffre de plaquettes à 10,20.109/l au moins et un tauxhémoglobine à 70 g/l en prenant en compte l’âge et les antécédents cardio-vasculaires.Pas de preuve del’intérêt des facteurs de croissance (EPO, G-CSF) au long cours. Leur usagepeut cependant être proposé après traitement immunosuppresseur pour permettreune récupération plus rapide.Prophylaxieanti-infectieuse recommandée si les polynucléaires sontinférieurs 0.5.109/l. Un traitement antibiotique à large spectredébuté en urgence est recommandé en cas d’épisode de neutropénie fébrile. E - TraitementétiologiqueDeux traitements de référence :1. Allogreffe decellules souches hématopoïétiques2. Traitement immunosuppresseur par sérumantilymphocytaire associé à la ciclosporine.  Enfants et adultes de moins de 40 ans :a) En premièreintention §  Allogreffeapparentée de cellules souches hématopoïétiques médullaires si l’on identifieun donneur de la fratrie HLA-identique. Chez l’enfant une aplasie médullairemême non sévère nécessitant un support transfusionnel est une indicationd’allogreffe apparentée.§  Sérumantilymphocytaire (SAL) et ciclosporine (CSA) en l’absence de donneurintrafamilial HLA identique ; parce que le taux de réponse SAL + CSA estsupérieur au SAL seul et qu’il existe un avantage de survie dans l’aplasiesévère (étude randomisée : Frikhofen et al, 1991) ; et que la réponseSAL + CSA est supérieure à CSA seule (sans avantage de survie) dans l’aplasienon sévère (étude randomisée : Marsh et al, 1999).Ilfaut savoir que la réponse au traitement immunosuppresseur est retardée (3 à 6mois), incomplète dans 1/3 des cas et qu’il existe une dépendance à la CSA dans1/3 des cas. Plus la réponse est précoce plus le risque de rechute estimportant.§  L’utilisationdu G-CSF en association avec SAL + CSA permet de diminuer la durée de laneutropénie (Gluckman et al, 2003) mais ne modifie apparemment pas le risqueinfectieux. Une étude randomisée européenne est en cours pour confirmer cesdonnées. L’utilisation prolongée et à fotes doses de G-CSF semble associée à unrisque accru de myélodysplasie.b) En seconde intention : en labsencede réponse après un traitement par SAL-CSA et en cas d’aplasie sévère sontdiscutés :§  Un deuxièmetraitement par SAL-CSA ; il existe autant de chances de réponse au 2eSAL-CSA qu’au premier.§  Uneallogreffe de cellules souches hématopoïétiques non apparentée si donneur phéno-identique10/10. Ce type d’allogreffe sera proposé notamment chez les enfants et lesadultes jeunes, étant donné les assez bons résultats reportés récemment (Maury etal, 2007), en cas de complications infectieuses sévères et répétées ouhémorragiques graves.  Adultes de plus de 40 ansTraitementimmunosuppresseur par SAL et CSA ou allogreffe apparentée à discuter enpremière intention en fonction de :- lasévérité de l’aplasie médullaire,- l’existenced’un donneur identique dans la fratrie,- laprésence d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne,- l’âgephysiologique du patient.  F - Modalités desurveillance1. Les patientstraités par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques serontsurveillés conformément au référentiel applicable à ce type de patients.2. Les patients traités par traitementimmunosuppresseur comportant du SAL seront pris en charge en casd’agranulocytose en secteur protégé pour une durée minimale de 3 semaines oujusqu’à ascension des neutrophiles. Un cathétercentral est nécessaire à l’administration de SAL en raison des risques de chocanaphylactique. Une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/j d’équivalentprednisone sera débutée la veille du SAL dans le but d’éviter une maladiesérique ; elle sera poursuivie durant 2 semaines puis rapidement arrêtéesur une semaine. Du G-CSF pourra être instauré en cas de neutropénie profondepour une durée limitée.Ensortie d’hospitalisation, la surveillance clinique et biologique doit êtreéquivalente aux modalités appliquées aux patients traités par allogreffe durantles 6 premiers mois, puis mensuelle jusqu’à un an ;§  l’usage d’uneprophylaxie contre la pneumocystose est recommandé pendant les 6 premiers mois§  l’usaged’antifongiques locaux ou systémiques est légitime pendant les 6 premiermois etau delà en cas de facteurs de risque, de colonisation ou d’antécédentsd’infection fongique§  unerecommandation écrite pour mise en place d’une antibiothérapie à large spectreen urgence est recommandée§ tousles produits sanguins labiles doivent être irradiésLadurée du traitement immunosuppresseur en cas de succès n’est pas définie. Ellesera de 6 mois à un an minimum. Références Marsh JC.Management of acquired aplastic anaemia. Blood Rev 2005;19:143-51.BrodskyRA, Jones RJ. Aplastic anaemia. 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Br JHaematol 2002;119:1075-82.                   LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES DE L’ADULTE(LAL)   A - Diagnostic  Lediagnostic de LAL nécessite l’évaluation morphologique de frottis sanguins etmédullaires associée à des études cytochimiques (myéloperoxydase), immunophénotypiques,cytogénétiques et en biologie moléculaire. Les recommandations pour lesinvestigations biologiques spécialisées, ainsi que pour la conservation dumatériel, sont celles du référentiel RUBIH. L’existenced’un chromosome de Philadelphie (Ph1) ou d’un transcrit de fusion BCR-ABL doitêtre connue dans les 10 premiers jours du diagnostic car elle orienteprécocement la prise en charge.Chezun patient pris en charge à visée curative, la recherche des transcrits defusion MLL-AF4 et E2A-PBX1 doit être effectuée en biologie moléculaire en casd’échec du caryotype ou de caryotype normal dans les LAL de la lignée B, lestranslocations t(4;11) et t(1;19) pouvant être cryptiques. Pour les LAL T, une étudecytogénétique par FISH ABL doit être effectuée pour ne pas méconnaître les formesavec transcrit NUP214-ABL pouvant éventuellement bénéficier de l’imatinib. Lesuivi de la maladie résiduelle par immunophénotypage ou par biologiemoléculaire en cours de traitement peut contribuer à définir les orientationsthérapeutiques (allogreffe). L’étudedu LCR n’est effectuée qu’après réduction d’une éventuelle hyperleucocytose. Untypage HLA classe I et II est effectué chez les patients susceptibles de fairel’objet, en fonction des facteurs pronostiques, d’une allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques (CSH).L’étatgénéral du patient est défini en fonction du score de validité OMS et d’uneévaluation des fonctions rénale, hépatique et cardiaque. Les sérologies VIH,HBV et HCV sont effectuées lors du diagnostic afin de pouvoir mettre en placeles mesures prophylactiques requises. Néanmoins, leur positivité éventuelle, bienque souvent considérée comme critère d’exclusion dans les protocolesd’évaluation thérapeutique, ne justifie pas d’exclure ces malades destraitements conventionnels si leur état le permet. B - Prise en charge thérapeutique L’âgeest un élément déterminant du pronostic des LAL, entre les enfants et les adultesmais aussi parmi les adultes. Cela tient d’une part à la différence defréquence des formes à haut risque selon l’âge, et d’autre part à une tolérancede plus en plus médiocre de la chimiothérapie en fonction du vieillissement. Enl’absence de contre-indication à un traitement intensif, la prise en charge desLAL se fera au mieux dans des protocoles d’évaluation thérapeutique au seind’unités dédiées, disposant d’une prise en charge multidisciplinaire adaptée àces traitements intensifs. Leslymphomes lymphoblastiques T (la grande majorité des lymphomes lymphoblastiques)doivent être traités comme des LAL T.Dansla plupart des protocoles une corticothérapie initiale menée durant 7 à 10jours permet de tester la corticosensibilité et d’attendre le résultat de larecherche du chromosome Ph1 ou du transcrit BCR/ABL. Un suivi de la maladierésiduelle peut être utile. 1. LAL desadolescents et adultes jeunes jusqu’à 20 ansIlest recommandé de les traiter selon - et si possible de les inclure dans - desprotocoles pédiatriques. En effet, plusieurs études font état d’un gain desurvie de plus de 20 % lorsque ces patients reçoivent, dans un environnementadapté, un programme de type pédiatrique, par rapport à un programme de typeadulte. 2. Traitementdes adultes de 20 à 55/65 ans (selon l’âge physiologique)a) LAL sans chromosome PH1 Schématiquement,l’obtention de la rémission complète (RC) au décours d’une cure d’induction,parfois complétée par une cure de rattrapage, est suivie de cures de consolidation.En fonction des critères pronostiques, la suite du traitement comporte unechimiothérapie d’entretien prolongée, ou une allogreffe de CSH,ou dans certains protocoles une intensification avec ou sans support decellules souches autologues.Laprophylaxie des rechutes méningées comporte au moins 6 injections intrathécales(méthotrexate – aracytine – dépomédrol) effectuées durant l’induction et, chezles malades ne recevant pas d’irradiation corporelle totale dans le cadre d’uneintensification, une radiothérapie de l’encéphale jusqu’en C2, généralement àla dose de 18 grays en 10 séances sur 2 semaines. Il n’y a pas lieud’entreprendre de prophylaxie particulière de l’atteinte testiculaire,compte-tenu de la survenue exceptionnelle de celle-ci chez l’adulte. Chimiothérapied’induction : cette chimiothérapie comporte des corticoïdes,une anthracycline et de la vincristine, diversement associés à de laL-asparaginase et/ou du cyclophosphamide, en particulier dans les LAL T. Encas d’échec du traitement d’induction, une chimiothérapie de rattrapage pouvantcomporter de fortes doses d’aracytine doit être proposée en fonction de l’étatdu patient. L’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire durantcette période peut réduire la durée de neutropénie et d’hospitalisation. Laréalisation de cycles de consolidation séquentiels améliore lasurvie sans rechute. Ces cycles associent diversement de fortes doses deméthotrexate et d’aracytine qui ont l’avantage de traverser la barrière hémato-méningée,ainsi que de l’étoposide, en association avec certaines des drogues utiliséeslors de l’induction.  Intensificationavec greffe de CSH en fonction des critères pronostiques :Dufait d’une toxicité intrinsèque de l’allogreffe de CSH, celle-ci, dans certainsprotocoles, n’a pas semblé apporter de gain de survie par rapport auxchimiothérapies de consolidation et de maintenance chez les malades sansfacteurs péjoratifs. En revanche, chez les patients jeunes présentant un ouplusieurs facteurs de mauvais pronostic, la survie parait améliorée par laréalisation d’une allogreffe de CSH à partir d’un germain géno-identique oud’un donneur non apparenté HLA-identique sur 10 loci au niveau allélique.Lesfacteurs de mauvais pronostic actuellement reconnus comprennent : §  hyperleucocytoseinitiale >30 000/mm3 pour les LAL de la lignée B,§  atteinteméningée clinique ou cytologique,§  translocationt(4;11) ou transcrit MLL-AF4,§  translocationt(1;19) ou E2A-PBX 1, §  haploïdie ounear-triploïdie, §  RC obtenue aprèsune cure de rattrapage (après échec de l’induction), §  compte-tenude l’expérience pédiatrique, et par extension de celle-ci, la corticorésistance,définie par la persistance de plus de 1 000 blastes/mm3 après 7jours de corticoïdes, et la nécessité de la réalisation d’une injection intrathécalede méthotrexate pourront être également retenues comme facteurs de mauvaispronostic. Lerecours à un donneur phénoidentique 9/10 est acceptable en cas de très mauvaispronostic conféré par l’existence d’un échec lors de l’induction et/ou d’unetranslocation t(4;11).  Enl’absence de donneur compatible, l’intensification avec autogreffe de CSH estune option thérapeutique à évaluer dans le cadre de protocoles prospectifs. Letraitement d’entretien, à base de purinéthol et de méthotrexate,est administré pour une durée totale de 2 à 3 ans chez les patients nongreffés. Ce traitement peut être associé pendant la première année à desréinductions par vincristine et corticoïdes.  Lesprotocoles actuels évaluent certaines modifications thérapeutiques oustratégiques : ainsi le GRAALL 2005 teste l’intérêt d’une intensificationprécoce de l’induction par du cyclophosphamide et du rituximab chez lespatients CD20+, ainsi que le bénéfice d’une réinduction tardive selon lesmodèles pédiatriques. b) LAL avec chromosome Ph1 Enraison du très mauvais pronostic, un typage HLA classe I et II est nécessairedès le diagnostic avec recherche de donneurs intrafamiliaux ou interrogationprécoce des fichiers de donneurs volontaires. Malgré un taux de RC de l’ordrede 60 %, la survie des patients présentant une LAL avec chromosome Ph1 de novoétait très mauvaise, de l’ordre de 12 % chez les patients recevant unepolychimiothérapie suivie d’une intensification avec autogreffe de CSH, et del’ordre de 37 % à 3 ans chez les patients recevant une allogreffe. Cesdonnées classiques ont cependant été remises en cause récemment parl’introduction de l’imatinib dans l’arsenal thérapeutique.Lesprotocoles actuels évaluent l’efficacité et la tolérance de l’associationsimultanée ou successive d’imatinib et d’une chimiothérapie intensive.L’objectif est d’obtenir la meilleure réduction tumorale possible au moment del’allogreffe. La toxicité du protocole hyper CVAD ne semble pas majorée par laprise de 400 mg d’imatinib de J1 à J14 de chaque cycle, et ce schéma peut êtresuivi d’une allogreffe ou d’une maintenance à 600 mg/j d’imatinib associée àdes cures mensuelles de vincristine/prednisone. L’imatinibpeut également être utilisé séquentiellement à raison de 600mg/j au décoursd’une cure d’induction par hyper CVAD et d’une consolidation par HAM avantallogreffe. L’imatinib peut rester actif lors de rechutes moléculaires aprèsauto ou allogreffe et permettre un retour en rémission moléculaire chez près dela moitié des patients.Leprotocole GRAPH 2005 évalue prospectivement l’efficacité de l’imatinibassocié à l’hyper CVAD ou à l’association vincristine/dexaméthasone. Lesmalades reçoivent ensuite soit une allogreffe, soit une autogreffe en cas demaladie résiduelle minime, soit un entretien à base d’hyper CVAD et d’imatinib.D’autresinhibiteurs de tyrosine kinase sont actuellement en cours d’évaluation. 3. Traitement dessujets âgés de plus de 55/65 ansa) LAL sans chromosome Ph1Lepronostic des LAL du sujet âgé est mauvais, tant en ce qui concerne le taux deRC (60 %) que la durée de celle-ci, avec des médianes de survie sans rechuteallant de 13 à 14 mois malgré des traitements à visée curative. L’utilisationde schémas thérapeutiques standard entraîne une mortalité importante de 25 %avec 15 % d’échecs, pouvant justifier des approches thérapeutiques adaptées àl’âge à doses réduites. Le développement de nouvelles approchesutilisant des drogues moins toxiques est nécessaire. Ainsi le protocoleGRAALL-SA1 évalue prospectivement l’intérêt respectif de la doxorubicineliposomale et pégylée et celui de la perfusion continue d’anthracycline. b) LAL avec chromosome Ph1Defaçon paradoxale, l’efficacité de l’imatinib associé aux chimiothérapiesconventionnelles adaptées à l’âge est telle que la survie sans rechute et lasurvie globale sont supérieures à celles des patients sans chromosome Ph1.Lesprotocoles actuels testent pour l’induction l’association d’imatinibà raison de 600 mg/j et de chimiothérapies peu intensives, versus imatinibseul à 800mg/j. Dans tous les cas, les malades reçoivent ensuite uneconsolidation et un entretien par imatinib en continu.4. LAL B matures(LAL 3 de type Burkitt)Lediagnostic, fait sur la cytologie et l’immunophénotypage, est confirmé par lamise en évidence d’une surexpression de c-myc le plus souvent associée à latranslocation t(8;14) ou à ses variantes impliquant les chromosomes 2 ou 22. L’utilisationdes chimiothérapies classiques des LAL donnait de très mauvais résultats enraison de rechutes précoces, en particulier méningées. Du fait de la rareté desLAL3 chez l’adulte, la prise en charge de cette pathologie a bénéficié desétudes effectuées chez l’enfant avec les protocoles LMB.Letraitement actuel doit comporter :§  une préphasede chimiothérapie progressive, pour étaler dans le temps le syndrome de lysetumorale,§  unechimiothérapie intensive répétée durant 6 à 8 mois sans maintenance. Ces cyclescomportent de fortes doses de cyclophosphamide fractionnées, une anthracycline,de la vincristine, de fortes doses de méthotrexate et d’aracytine et del’étoposide (l’utilisation du protocole hyper CVAD procure également desrésultats satisfaisants),§  uneprophylaxie méningée intensive incluant des injections intrathécales triplesainsi que le méthotrexate et l’aracytine à fortes doses par voie i.v. Latoxicité neurologique de cette chimiothérapie associée à une radiothérapiecérébrale ne doit pas être sous estimée ; l’irradiation doit être réservéeaux formes avec atteinte initiale du SNC.Dufait d’un taux de survie à 2 ans de l’ordre de 70 %, l’intensification, parautogreffe ou allogreffe, n’est pas recommandée de principe en phase de premièreréponse.L’hyperCVAD a été utilisé en association avec une thérapeutique anti rétroviraleactive chez des patients HIV+ avec de bons résultats. Cela justifie de ne pasnégliger la possibilité de traitements intensifs chez des patients HIV+ àl’état général conservé. Leprotocole LMBA02 de l’intergroupe GRAALL/GELA évalue lebénéfice de l’adjonction de rituximab à ce type de chimiothérapie intensives etséquentielle ; de même la place de l’intensification en cas de réponse précocede moins de 20 % est étudiée. 5. Traitement desformes réfractaires ou des rechutesLaprise en charge des rechutes de LAL est extrêmement hétérogène. Près de 50 %des patients sont mis en deuxième rémission complète ; les médianes desurvie sans rechute sont comprises entre 2 et 7 mois avec une survie à 3 ansinférieure à 10 %. Le pronostic est encore plus mauvais chez des patientsrechutant moins de 18 mois après la RC1. Larecherche d’un donneur HLA identique doit être mise en œuvre rapidement chezles patients n’ayant pas reçu d’allogreffe de CSH en première intention. Lerecours aux allogreffes à partir de donneurs non apparentés est justifiée parune survie comparable à celle observée après allogreffe géno-identique. Denombreux protocoles de phase 2 évaluent le bénéfice de nouvelles drogues aprèsrechute.  6. Traitement desformes avec atteinte neurologique d’embléeLetraitement de la LAL sera intensifié par la réalisation d’au moins 12 PLtriples dont 8 lors des 4 premières semaines, associées à des cures dechimiothérapies aptes à passer la barrière méningée, et à une radiothérapie del’encéphale jusqu’à C2 (24 grays en 12 séances sur 2 semaines). Cetteirradiation de l’encéphale sera éventuellement réduite à 15 grays lorsqu’elledoit précéder une irradiation corporelle totale dans le cadre d’unconditionnement d’autogreffe ou d’allogreffe, souhaitables dans cettesituation. C - Prévention et traitement du syndrome de Lyse Toutesles LAL hyper leucocytaires et/ou tumorales peuvent s’accompagner d’un syndromede lyse ; celui-ci est quasi constant dans les LAL3. La prise en charge initialedoit alors comporter une hyperhydratation de 3 à 4 l/m2/24hcomportant 1/3 de bicarbonate isotonique, sans apport de potassium. Lasurveillance régulière de la diurèse et de l’ionogramme sanguin et urinaire, dela phosphorémie, de l’acide urique sanguin et urinaire permet d’adapter lesmodalités thérapeutiques avec l’utilisation de rasburicase et d’allopurinol,de furosémide, l’arrêt de l’alcalinisation dès l’augmentation de laphosphorémie, l’apport prudent de potassium en cas d’hypokaliémie significative.L’introduction progressive de la chimiothérapie permet d’étaler dans le temps etde réduire l’intensité de ce syndrome de lyse.D - Guide de Juste PréscriptionRuBIH : LAL de lenfant et de ladulte >   Indispensable / obligatoire     Recommandé / Protocolaire     En évaluation     Thèques LAL-B LAL-T Niveau   LAL-B LAL-T Niveau   LAL-B LAL-T Evaluation à réaliser au diagnostic de LAL Frottis, acides nucléiques, culot cytogénétique, Cryoconservation (CS/DMSO), plasma A/B               Cyto-morphologie oui A               Immuno EGIL/ELN oui A               Immuno autres         CD20 cTCRb (BF1) B   CD52 Caryotype Mo oui A               Bcr-Abl PCR ou FISH   A     FISH>>PCR1         t(MLL) FISH2   A     FISH         TEL-AML1         oui3   B       MLL-AF4         oui4   B       E2A-PBX         oui5   B       Index ADN         oui4   B       c-Myc FISH         oui6   B       FLT3 (ITD, Mut...)                 oui SIL-TAL1           oui B       CALM-AF10           oui B       HOX11           oui B       HOX11L2           oui B       Nup214-Abl           oui B       Notch1                   oui Clonalité Ig/TCR       oui4 B         Evaluation de la maladie résiduelle Suivi de la MRD Morphologie / myélogramme7 A   Ig/TCR ou BCR-ABL 7 B   CMF/transcrits (non Bcr-Abl) Légende:1 NUP214-ABL2 sauf siBcr-Abl/Phi1 +3 4 stratifiantadulte et enfant5 stratifiant adulte6 si LAL3 ousIg +7 Les pointsdécisionnels sont détaillés dans les protocoles  Références Graux C,Cools J, Melotte C, et al: Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes inT-cell acute lymphoblastic leukemia. 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Le taux de mortalité est de 4 à6/100.000 par an. L’âge médian au diagnostic est de 65 ans.Enraison de sa spécificité, la prise en charge des LAM doit se faire dans desunités d’hématologie spécialisées, disposant des compétences d’hématologistescliniciens qualifiés travaillant dans une structure dédiée (chambres« propres »), et bénéficiant d’un plateau de biologie spécialisé enhématologie, et compétent en microbiologie/mycologie. Une unité de greffes demoelle, un poste de l’Etablissement Français du Sang et un service de réanimationpolyvalente doivent se trouver dans l’hôpital ou à proximité, et doivent avoirdes liens privilégiés avec l’unité d’hématologie. A - Diagnostic  Lediagnostic de LAM nécessite un examen des frottis sanguins et médullaires pardes cytologistes entraînés. Le bilan minimal doit comporter une étudemorphologique (critères FAB et signes de dysplasie) et cytochimique(peroxydases), une étude cytogénétique de la moelle (caryotype et FISH), uneétude en biologie moléculaire (réarrangements géniques résultant des anomalieschromosomiques). La déclinaison des examens est celle que préconise leréférentiel RuBIH. Chaquefois que possible, il faut conserver des blastes viables (cellulothèques), del’ADN et de l’ARN tumoral, ainsi que du sérum. B - Evaluation pré-thérapeutique  L’interrogatoireprécise les comorbidités antérieures et recherche le caractère secondaire éventuelde l’hémopathie (exposition toxique, radio ou chimiothérapie antérieurepour néoplasie, syndrome myéloprolifératif ou myélodysplasique). L’examenapprécie l’indice de performance (performans status selon OMS, Karnofsky), lesmanifestations tumorales, les signes infectieux. Lebilan comporte une évaluation de la fonction cardiaque (fraction d’éjectionventriculaire), un bilan d’hémostase à la recherche d’une coagulationintra-vasculaire disséminée (CIVD), une ponction lombaire en cas de signed’appel neurologique ou d’hyperleucocytose > 100G/l, un bilanpré-transfusionnel. Toutefièvre doit être explorée avant traitement par hémocultures, prélèvements dessites suspects, radiographie thoracique voire scanner en cas de signes d’appelpulmonaires. Untypage HLA doit être effectué dès que possible chez les patients candidatspotentiels à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et leurfratrie. C - Facteurs pronostiques  L’âgesupérieur à 60 ans, le  sous-type défini par le caryotype et la biologiemoléculaire, la nature secondaire de la LAM, l’hyperleucocytose initiale, le performansstatus (supérieur à 2) sont des critères de mauvais pronostic reconnus. Lecaryotype en lui-même est le facteur prédictif le plus fort de la réponseinitiale au traitement et du risque de rechute. Les anomalies sont classées en3 catégories : (1) bon risque : LAM avec t(15;17) correspondant aux LApromyélocytaires, t(8;21), inv(16), ou leurs équivalents moléculaires, qui sontde pronostic favorable (2) mauvais risque : LAM à caryotype complexe ouavec-5/del(5q), -7, anomalies 3q, t(6;9), t(9;22) (3) risque intermédiaire pourles LAM à caryotype normal ou avec anomalies autres. Dans cette catégorie, quireprésente un peu plus de 50% des patients, la détection en biologiemoléculaire dune duplication de Flt3 ou dun réarrangement de MLL fait passer cespatients dans le groupe de mauvais pronostic. Il existe d’autresclassifications, certaines avec des différences importantes (portant notammentsur 11q23). D - Stratégie thérapeutique Chez les sujets jeunes, le traitement est àvisée curative, sauf exception, et repose sur la chimiothérapie intensive.Celle-ci comporte successivement une phase d’induction puis de consolidation et,hors les bons pronostics, une intensification.La rémission complète (RC) est un préalablenécessaire à la survie à long terme. Evoquée par l’hémogramme (absence de blastescirculants, PN>1.109/l, plaquettes>100.109/l), la RC doit être confirmée par un frottis médullaire riche, comportant moins de 5% de cellulesblastiques et ne montrant pas de corps d’Auer. Si une anomalie clonale estdécelée au diagnostic, l’évaluation de la maladie résiduelle peut être utile.D’une façon générale, il est importantd’inclure chaque fois que possible les patients dans des essais thérapeutiquesprospectifs multicentriques. Le malade doit toujours être précisément informédes avantages et inconvénients des options thérapeutiques.Lespatients très âgés ou jugés inaptes à supporter un traitement intensif(OMS>2 ou lourdes co-morbidités) se verront proposer un traitement desupport par transfusions, agents anti-infectieux et chimiothérapie palliative, parexemple par de faibles doses d’aracytine (Ara-C).  E - Traitement des LAM du sujet jeune  1. Chimiothérapied’inductionIl est nécessaire avant de débuter lachimiothérapie, de disposer d’une voie d’abord veineux de calibre suffisant, decorriger les désordres métaboliques et d’instaurer une antibiothérapie à largespectre, après prélèvements bactériologiques, en cas de fièvre ou de foyerinfectieux. Les formes hyperleucocytaires doivent recevoir un traitementprécoce par hydroxyurée lorsque la chimiothérapie d’induction est différée(caractérisation de la leucémie ou des facteurs pronostiques). Un état septiqueinstable doit autant que possible être contrôlé avant l’initiation de lachimiothérapie d’induction. Le régime standard de cette chimiothérapied’induction associe une anthracycline (daunorubicine : 45 à 60 mg/m2/jourpendant 3 jours, idarubicine ou mitoxantrone : 36 à 40 mg/m2 endose totale délivrée sur 3 à 5 jours) et l’Ara-C : 100 à 200 mg/m2/jouren perfusion continue pendant 7 à 10 jours. L’utilisation d’Ara-C à fortesdoses (1 à 3g/m2/12 heures sur 1 à 3 heures) ou l’adjonction d’unautre cytostatique (étoposide, thioguanine) n’améliorent pas significativementles résultats. Les doses et les modalités optimales d’utilisation desanthracyclines ne sont pas définies.L’induction des LA promyélocytaires doitcomporter au moins une anthracycline et de l’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA :45mg/m2/j). 2. Traitement deconsolidation/intensification/entretienAprès l’obtention d’une RC, les patientsdoivent recevoir sans délai, si leur état clinique le permet, une à quatrecures de consolidation. Il n’y a pas de consensus concernant le nombre optimalde cures nécessaires ni sur un schéma préférentiel. L’effet bénéfique del’Ara-C à fortes doses pendant cette phase a été clairement démontré chezl’adulte jeune porteur de LAM s’accompagnant de t(8;21) ou d’inv(16). Lesétudes actuelles préciseront l’intérêt prédictif et l’impact thérapeutique dusuivi de la maladie résiduelle par biologie moléculaire.A l’exception des patients avec cytogénétiquefavorable (t(15;17), t(8;21) et inv(16)), une allogreffe doit êtresystématiquement discutée après une chimiothérapie de consolidation pour lespatients de moins de 50 ans en RC, et disposant d’un donneur HLA identiquefamilial. La greffe allogénique de CSH en RC1 donne la meilleure efficacitéanti-leucémique avec le taux de rechutes le plus faible, mais la mortalité liéeà la procédure est plus importante qu’après autogreffe ou chimiothérapie intensive.Les résultats de l’autogreffe de moelle comparés à ceux de la chimiothérapieintensive sont similaires en termes de survie, même si la survie sans maladiepourrait être meilleure  dans le bras autogreffe. L’orientationthérapeutique doit tenir compte de l’âge et de l’état clinique du patient, descaractéristiques pronostiques et notamment cytogénétiques de la LAM. Dans un certain nombre de sous-groupes d’individualisation récente, les indicationsrespectives de ces trois options ne sont pas fermement établies. Il en estainsi (liste non exhaustive) des caryotypes normaux CEBPA+, des caryotypesnormaux non hyperleucocytaires, non MLL+, non EVI1+, des caryotypes complexes oùl’allogreffe n’apporte pas davantage… Il n’y a pas d’argument pourpréconiser une chimiothérapie d’entretien dans les LAM de l’adulte jeune ayantreçu consolidation et intensification.Dans les LA promyélocytaires, une ouplusieurs consolidations de chimiothérapie comportant une anthracycline sontnécessaires. L’objectif du traitement est la rémission moléculaire (transcritPML-RARA non détectable en RT-PCR). Après la consolidation, il n’y a pasd’intérêt à prévoir une intensification avec greffe. En revanche, l’effetbénéfique d’un traitement d’entretien par ATRA et chimiothérapie a étédémontré. La recherche régulière du transcrit de fusion par la suite estrecommandée car sa réapparition est associée à une probabilité forte derechute. F - Traitement des LAM du sujet âgé  Il faut regrouper très rapidement audiagnostic les éléments pronostiques péjoratifs : fragilité liée auterrain, comorbidités associées, cytogénétique défavorable, LA secondaire,expression du gène MDR. Lachimiothérapie d’induction est similaire à celle utilisée chez l’adulte jeune,mais elle ne sera appliquée que si les risques de toxicité ou de résistance duclone leucémique n’apparaissent pas excessifs. Certains patients (PS>2, âge>80ans, présentant des signes infectieux ou des comorbidités) sont jugés inaptes àrecevoir ce type de chimiothérapie ; l’objectif est alors la qualité devie et le patient se verra proposer un traitement de support couplé à unechimiothérapie palliative (hydroxyurée, l’Ara-C à faibles doses, quant à elle, n’étantpas strictement palliative avec 18% de RC dans l’essai MRC…,). Ailleurs,les caractéristiques péjoratives de la maladie (cytogénétique défavorable, expressionde MDR, LA secondaire) peuvent conduire à modifier la chimiothérapie ou à proposerune autre approche comme les traitements ciblés actuellement en coursd’évaluation. Il n’y a pas de schéma établi pour le traitement post-RC chez lesujet âgé. L’administration d’une chimiothérapie de consolidation est parfoisproblématique. Une chimiothérapie d’entretien prolongée (Ara-C à faibles doses)peut donner de meilleurs résultats qu’une consolidation seule. Le développementdes allogreffes à conditionnement non myéloablatif est actuellement enévaluation. G - Traitement des rechutes et des LAMréfractaires Dans ces situations, la durée médiane de RCsans allogreffe est d’un an environ. Le pronostic dépend avant tout de la duréede la RC1. Les rechutes tardives répondent dans plus de la moitié des cas à unechimiothérapie classique basée sur l’Ara-C à fortes doses. La deuxième RC doit,chaque fois que possible, être intensifiée par une greffe allogénique.Interviennent dans la discussion l’état général, le degré de compatibilité avecle donneur et l’âge du patient pour le choix du conditionnement. Le traitement des rechutes de LApromyélocytaire repose sur le trioxyde d’arsenic. Dans les rechutes tardives,cependant, la reprise ATRA-chimiothérapie peut s’avérer efficace. L’anticorpsmonoclonal anti-CD33 couplé à la calichéamycine (Mylotarg®) a aussidémontré une efficacité dans cette situation.Les LAM réfractaires et les rechutes précocessurvenant à moins d’un 1 an de RC1 sont de pronostic redoutable. Des essaisthérapeutiques de phase I et II doivent, si possible, être proposés à cespatients, sauf si l’option d’une allogreffe dans de bonnes conditions decompatibilité n’avait pas été retenue en RC1. H - Traitement de support L’insuffisancemédullaire due à la leucémie ou post-thérapeutique doit être compensée :§  l’anémie audessous de 8g/dl (seuil plus élevé en cas de mauvaise tolérance) par desconcentrés érythrocytaires phénotypés.§  lathrombopénie extrême (9/l voire 20.109/l dans denombreux centres) par des transfusions de plaquettes. En cas d’inefficacitétransfusionnelle avec immunisation HLA, des donneurs HLA compatibles doiventêtre recherchés. §  Lesinfections dues à la neutropénie prolongée doivent être traitées par uneantibiothérapie empirique à large spectre, couvrant les bacilles Gram négatifset le streptocoque, dès l’apparition de la fièvre, après prélèvementsbactériologiques (hémocultures systématiques). Une association de bétalactamineà large spectre + aminoside en première intention, à adapter éventuellementensuite en fonction du résultat des prélèvements bactériologiques et de lalocalisation des foyers infectieux, est la règle.§  Le risqueaspergillaire, fonction de la durée de l’aplasie, doit être réduit au minimumpar le contrôle de l’air, la surveillance de l’antigénémie aspergillaire, et lescanner pulmonaire devant le moindre signe d’appel.  I - Utilisation des facteurs de croissance(FC)  Deuxstratégies d’utilisation des FC granulocytaires ont été évaluées : §  L’administrationdu FC après la chimiothérapie permet de réduire significativement la durée dela neutropénie (de 2 à 7 jours) et de réduire le plus souvent la duréed’hospitalisation et le coût des traitements anti-infectieux. Il n’y a pastoutefois d’impact significatif sur l’incidence des infections graves, lamortalité infectieuse et le taux de RC. Cette approche n’expose pas au risquede stimulation du clone leucémique. Elle peut être proposée chez certainspatients à haut risque infectieux et chez le sujet âgé.§  L’administrationde FC granulocytaire pendant la chimiothérapie a fait la preuve de sonefficacité dans une seule étude (Löwenberg et al, 2003). J - Guide de Juste Préscription RuBIH : LAMde lenfant et de ladulte > Indispensable/obligatoire a   Recommandé/Protocolaire b     En évaluation/Optionnel c   LAM Niveau LAM Niveau   LAM     A/ DIAGNOSTIC   5 lames ou cytospin, DMSO, inhrnase A/B               OUI A             OUI si MPO A autres cas: OUI si intention de traitement A             Efflux Rhodamine, A/B   BCL2 A/B   OUI A             FISH(k intermédiaire) A             FISH ou RTPCR si M1-M2-M4 et échec K( 60ans) A             FISH si discordance morph et K A             FISH ou RTPCR (M1-M2-M4) et échec( A FISH ou RTPCR (M1-M2-M4)et K intermédiaire A               OUI (hors CBF) B               LAM 7 B             oui si échec K A             OUI B             OUI K intermédiaire B             OUI (hors CBF et LAP) B             OUI (CBF) B                   OUI (K complexe et/ou pseudopelger, réfractaire) B             OUI (LAM0 ou +21) B             Lam 7 (tri21) B             OUI B             OUI (si suivi MRD) B   B/ SUIVI       OUI A/B       OUI (RC, avant greffe) A               OUI (si anomalies au diagnostic) A                 OUI B     OUI (diag, fin dinduction, fin conso, puis tous les 6 mois) B           OUI(idem pmlrara) B           OUI(idem pmlrara) B           OUI (ADN>ARN) B             OUI   B                 OUI (SANG) B           OUI (RQ-PCR) B C/ RECHUTE       OUI A/B       OUI A               OUI A           CD33, Efflux (si non fait au diagnostic) A/B          Références  CastaigneS, Cordonnier C, Fenaux P, et al. 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L’incidence augmente avec l’âge.L’âge moyen au diagnostic est de 70 ans pour les hommes et 72 ans pour lesfemmes. B – DIAGNOSTIC  La présence d’une lymphocytose > 4 x 109/let de marqueurs de surface caractéristiques sont nécessaires et suffisants pourporter le diagnostic de LLC. 1. Lymphocytose > 4 x 109/l[1]Elle doit persister au delà de trois mois. L’examen dufrottis sanguin montre une prédominance de petits lymphocytes matures : unpourcentage de moins de 10% de prolymphocytes et /ou de lymphocytes clivés neremet pas en cause le diagnostic.2. L’immunophénotype des celluleslymphoïdes sanguinesIl est réalisé par double marquage des cellules CD19 ouCD20 avec chacun des marqueurs listés dans le tableau ci-dessous. Il permetd’établir un score immunologique dénommé score de Matutes[2]/Moreau  [3] ou score RMH (Royal Marsden Hospital), en fonction de lamise en évidence ou non de ces différents marqueurs membranaires. Dans le scorede Moreau, le CD22 est remplacé par le CD79b.   > Cotation 1 0 CD5 + - CD23 + - Expression sIg monotypique faible forte FMC7 - + Expression de CD79b/CD22 faible forte  Si le score estsupérieur ou égal à 4, le diagnostic de LLC est retenu.Sile score est inférieur 3, le diagnostic de LLC doit être écarté. Si le score est égalà 3, le diagnostic de LLC peut être retenu si les cellules lymphoïdes sanguinesexpriment les molécules CD5, CD23 et CD43, si l’expression du CD20 est faibleet si la recherche de l’expression de cycline D1 est négative . La réalisation d’un myélogramme, d’unebiopsie ostéomédullaire et/ou d’une biopsie ganglionnaire est inutile audiagnostic  C – EXPLORATIONS INITIALES OBLIGATOIRES 1. Interrogatoire recherchantdes antécédents familiaux d’hémopathie maligne, de maladie dysimmunitaire et decancers,2. Examenclinique précisant la présence, le nombre et lataille des adénopathies superficielles, la mesure de la flèche hépatique et dudébord splénique, l’existence d’une hypertrophie amygdalienne, 3. Examensbiologiques - Hémogramme avec numération desréticulocytes, - Electrophorèse des protéines sériques, - Test de Coombs direct,4. Avanttraitement - Scanner thoraco-abdominalet pelvien. Le TEP-scanner est inutile en dehors d’une suspicion de syndrome deRichter. - Sérologies virales.5. Enfonction du contexte clinique, pourront être réalisés : LDH, b2 microglobulinesérique, immunofixation, … D – EVALUATION PRONOSTIQUE ET INDICATIONSTHERAPEUTIQUES 1. Classification clinique de BinetElle distingue troisstades. La majorité des patients présente au diagnostic un stade A. Dans cetteclassification, les aires lymphoïdes profondes ne sont pas prises enconsidération.   > STADE Aires lymphoïdes palpables Hémoglobine > 100 g/l et Plaquettes > 100.109/l A Oui B ≥3 Oui C indifférent Non  2.  Lesdécisions de traitement reposent sur l’évaluation clinique En cas de stade A, stade B peu tumoral et nonévolutif ou stade C avec thrombopénie modérée et stable, il est nécessaire derépéter l’évaluation clinique à 3 mois puis tous les 6 mois et d’évaluer letemps de doublement des lymphocytes par la réalisation de trois hémogrammessuccessifs sur une période de 12 mois. Les marqueurs de prolifération(thymidine kinase ou CD23 soluble) sont indicatifs mais ne sont pasobligatoires. En attendant les résultats des études prospectives en cours, lesautres facteurs pronostiques (profil mutationnel, expression de ZAP-70, analysecytogénétique,…) ne sont pas indiqués en routine. Chez les patientsavec un stade B tumoral, un stade C avec cytopénie évolutive ou profonde ou unstade A avec présence de critères d’évolutivité [4], le bilan pré-thérapeutiquedécrit ci-dessous. E – BILAN PRETHERAPEUTIQUE 1. Endehors des essais cliniques- Recherchede co-morbidités (clairance de la créatinine ou estimation du taux defiltration glomérulaire), - Scanner thoraco-abdominal et pelvien,- Bilan d’hémolyse : Coombs direct,haptoglobine, bilirubine, LDH- Sérologies Hépatite B et C (risque deréactivation après traitement immunosuppresseur),- Recherche de del(11q) et del(17p) par FISH. 2. Dansles essais cliniques, les examens ci-dessous peuvent être utiles - Profil des gènes des chaînes lourdes desimmunoglobulines et expression de ZAP-70,- Caryotype des lymphocytes sanguins avecstimulants appropriés,-Marqueurs de prolifération ; thymidine kinase sérique ou CD23 soluble,expression du CD38,- FISH : del(13q) et +12. La congélation des cellules lymphoïdes et dusérum est recommandée avant traitement hors essai clinique. Elle estindispensable dans le cadre des essais cliniques. F – TRAITEMENT L’inclusiondans un protocole d’étude prospectif est recommandée chaque fois que cela estpossible. En absence d’inclusion dans un essaiclinique, les recommandations sont les suivantes :  1. Traitement de premièrelignea) Patientssans del( 17p)Chez le patient sans co-morbidité associée,le traitement vise à obtenir une réponse maximale qui est par ailleurs corréléeà la durée de la réponse. Le traitement repose sur l’association FCR [5]pendant six cycles mensuels. La fludarabine (F) et le cyclophosphamide (C) sonthabituellement prescrits en France per os. F : 40 mg/m² J1 à J3C : 250 mg/m² J1 à J3R : Rituximab IV à J1: 375 mg/m² aucycle 1 puis 500 mg/m² les cycles suivants. Chez les patients avec présence deco-morbidités sévères et chez les patients âgés, le traitement cherche àobtenir la meilleure qualité de vie possible, elle-même dépendante de laqualité de réponse obtenue par le traitement [6]. La décision thérapeutiquepeut s’appuyer sur une évaluation oncogériatrique. Les études randomiséesmontrent la supériorité de l’association fludarabine (F) cyclophosphamide (C)par rapport à la fludarabine ou au chloraminophène en monothérapie [6] etl’absence de supériorité de la fludarabine en monothérapie par rapport auchloraminophène. L’intérêt de l’association rituximab et fludarabine a étédémontré dans un essai historique [7]. L’association rituximab etchloraminophène est en cours d’évaluation. Il est donc recommandé, chez les sujets âgés,de privilégier l’association fludarabine cyclophosphamide (FC) ou fludarabine-cyclophosphamide-rituximab(FCR) en adaptant les doses à la fonction rénale et/ou en diminuant le nombrede cycles. Des schémas dérivés à base de pentostatine(P), cyclophosphamide (C) et Rituximab (R) (PCR) peuvent aussi être discutés (P :2 mg/m² J1, C : 600 mg/m² J1, R : 375 mg/m² J1) [8]. En raison d’une absence de réponse durable etde qualité, le chloraminophène ne sera proposé qu’aux patients ne pouvanttolérer les traitements mentionnés ci-dessus. b) Patientsavec del(17p)En raison d’un faible taux de réponse etd’une réponse de courte durée après traitement comprenant de la fludarabine etdes agents alkylants, le traitement par alemtuzumab (Campath) est recommandé[9]. Il sera utilisé seul ou associé aux corticoïdes à forte dose (dexaméthasone),notamment en cas de forte masse tumorale ganglionnaire. Chez le sujet jeune,l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est à envisager rapidement.  2. Traitement desrechutesLa mise en route d’une nouvelle lignethérapeutique repose sur les mêmes critères que ceux utilisés en premièreligne. Le choix du traitement dépend de plusieurs paramètres : l’âge dupatient, l’existence d’une del(17p) qu’il faut identifier par un nouvel examencytogénétique par FISH, la nature du ou des traitements précédents et la duréede la dernière réponse. L’inclusion dans unessai clinique doit être favorisée.  a) PremièrerechuteEn cas de rechute tardive, les traitementsutilisés en première intention de type FCR peuvent être utilisés à nouveau saufen cas d’apparition d’une del(17p). Si le rituximab n’a pas été antérieurementutilisé, il est recommandé de le rajouter.b) RechutesultérieuresIl faut envisager l’utilisation de nouveauxagents comme la bendamustine [10]. D’autres agents sont aussi en coursd’évaluation : lenalidomide [11], flavopiridol [12], autres anticorpsmonoclonaux (ofatumumab, lumiliximab). L’autogreffe ou l’allogreffe de cellulessouches hématopoïétiques sont à discuter chez les sujets les plus jeunes. 3. Formes réfractairesEn cas de maladie réfractaire (échec primaireou rémission traitement par F ou FC ou de proposer soit l’alemtuzumab (+/- corticoïdes) soit une association incluantde la cytosine arabinoside (Aracytine) haute dose et des sels de platine. Lechoix du sel de platine dépendra de sa toxicité et du choix thérapeutiqueultérieur [13]. Une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques estindiquée chez les patients jeunes qui sont répondeurs. En l’absence de donneursou en cas de contre indication à l’allogreffe, une autogreffe est à envisager. 4. Consolidation etentretien En l’absence d’étudesrandomisées permettant de retenir l’indication d’un traitement d’entretien quelqu’il soit, ces traitements ne sont pas à envisager dans l’immédiat en dehorsd’un essai thérapeutique. 5. Casparticuliersa) Cytopénies auto-immunes - Anémie Hémolytique Auto Immune (AHAI) Survenant au cours de l’évolution d’une LLC,elle doit être traitée avec des corticoïdes en première intention. En casd’échec de la corticothérapie et/ou d’indication de traitement de la LLC, untraitement par rituximab (R) et/ou cyclophosphamide, R-mini CHOP ou alemtuzumabest envisageable. La survenue d’une hémolyse contre indique définitivementl’utilisation de la fludarabine en monothérapie. Son association avec ducyclophosphamide et du rituximab reste possible. L’AHAI apparaissant au coursd’un traitement incluant la fludarabine impose l’arrêt de la fludarabine.  - Thrombopéniepériphérique (PTI)En cas de thrombopénie, la réalisation d’unmyélogramme est nécessaire. Le traitement proposé est celui d’un PTI s’ils’agit d’une thrombopénie périphérique. Il n’est pas nécessaire de traiter laLLC si elle est asymptomatique. Si la LLC doit être traitée, la fludarabine enmonothérapie ne doit pas être utilisée.  - ErythroblastopénieEn cas d’érythroblastopénie, il fautrechercher une infection à parvovirus par PCR dans la moelle osseuse car sonexistence implique un traitement par immunoglobulines polyvalentes. Dans lesautres cas, le traitement par corticoïdes (1 à 2 mg/kg) est utilisé et en casd’inefficacité un traitement par ciclosporine doit être envisagé. b) Syndromede Richter Son traitement estcelui d’un lymphome non-hodgkinien de haut grade.  c) Auto/allogreffe- AutogreffeElle n’a pasd’indication en première intention. Elle est à discuter chez des patients enrechute ou réfractaires non éligibles pour une allogreffe, sous réserve d’unesensibilité au traitement de rattrapage.- AllogreffeDans tous les cas de figure, la réductiontumorale doit être maximale avant greffe et les conditionnements atténués sontrecommandés [14].Les indications sont :- L’absence de réponse ou la rechute précoce(dans les 12 mois) suivant un traitement par les analogues des purines,- Une rechute dans les 24 mois après l’obtentiond’une réponse par l’association FCR - Une rechute après autogreffe - Une LLC évolutive avec del 17p, après untraitement par alemtuzumab.  G – PREVENTION DES COMPLICATIONS 1. Complicationsinfectieusesa) Hypogammaglobulinémie : un traitementpar immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ou sous-cutanée estindiqué en cas de complications infectieuses bactériennes sévères etrécidivantes (notamment broncho-pulmonaires) [15]. b) Traitement par analogues puriniqueset/ou alemtuzumab Prévention des infections zostériennes et àpneumocystis jiroveci respectivement par valaciclovir, sulfaméthoxazole ettriméthoprime (ou aérosols de pentamidine ou atovaquone si allergie) jusqu’àrécupération d’un taux de lymphocytes sanguins CD4+ > 200/mm3.  c) Traitementpar alemtuzumab Le risque de réactivation du CMV (antécédentsde sérologie cytomégalovirus positive) impose une vigilance particulière. Laréalisation d’une antigènémie ou d’une PCR est obligatoire en cas de fièvre et/oude symptômes évocateurs d’une maladie à CMV. La réalisation hebdomadaire de cestests est controversée, car la mise en évidence d’une réactivationasymptomatique n’est pas une indication systématique à la mise en route d’untraitement antiviral préemptif (ganciclovir ou valganciclovir) [16].  Les traitements qui induisent une déplétionsévère et prolongée des lymphocytes CD4 + exposent à d’autres typesd’infections opportunistes (EBV, listériose, nocardiose, infections àmycobactéries …) 2. Irradiation des produits sanguinslabiles Elle est discutée en raison du risque deréaction allogénique post-transfusionnelle après traitement de type fludarabineou alemtuzumab. 3. Syndrome de lyse Chez les patients très tumoraux et/ou avecune grande hyperlymphocytose, le syndrome de lyse doit être prévenu [17]. H – CRITERES DE REPONSEIl existe des critères publiés [4]s’adressant essentiellement aux patients inclus dans des essais cliniques, et incluantbiopsie de moelle, scanner et évaluation de la maladie résiduelle parcytométrie de flux multicouleurs ou biologie moléculaire. En pratique courante, lorsque la meilleureréponse possible est souhaitée (patients jeunes et graves), l’évaluation de laréponse par scanner TAP (si adénopathies profondes initialement) et larecherche d’une population clonale par un immunophénotype dans le sang(information pronostique) est souhaitable et suffisamment informative.  J- CAS PARTICULIERS 1. Lymphome lymphocytique Il est défini par la présence d’adénopathieset l’absence d’hyperlymphocytose (9/L). Le diagnosticrepose sur l’histologie et/ou la présence d’un clone circulant avec marqueursde surface typiques de LLC. Les indications et les modalitésthérapeutiques sont identiques à celles de la LLC. 2. Lymphocytosemonoclonale BElle est définie par la présence isolée d’unclone circulant avec marqueurs de surface typiques de LLC en l’absenced’hyperlymphocytose, de cytopénie ou d’adénopathie. Le risque d’évolution versune LLC est estimé à 1% par an [18]. K – SURVEILLANCE 1. Patients en abstentionthérapeutiqueSurveillance clinique deux fois par an avecun hémogramme (voire une fois par an en cas de stabilité). La surveillance serarenforcée si des critères d’évolutivité clinique et biologique apparaissent.2. Patientsayant terminé leur traitementLes patients dont le traitement est terminésont surveillés par un examen clinique et un hémogramme selon une périodicitétenant compte des co-morbidités, tous les trois à six mois.Le risque infectieux persiste plusieurs moisaprès la fin des traitements même en cas de très bonne réponse. Sauf signesd’appel, il n’y a pas lieu de répéter les explorations d’imagerie, ni l’étudede la maladie résiduelle en l’absence de protocole.  REFERENCES1. http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/default.htm 2. Matutes E,Owusu-Ankomah K, Morilla R, Garcia Marco J, Houlihan A, Que TH, Catovsky D. Theimmunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoring system forthe diagnosis of CLL. Leukemia. 1994 Oct;8(10):1640-5. 3. Moreau EJ,Matutes E, AHern RP et al. Improvement of the chronic lymphocyticleukemia scoring system with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am J ClinPathol. 1997 Oct;108(4):378-82. 4. Hallek M, ChesonBD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment ofchronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop onChronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood. 2008 Jun 15;111(12):5446-56. 5. Hallek M, Fingerle-RowsonG, Fink AM. 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Le produit du gène chimérique BCR-ABL, laprotéine BCR-ABL, a une forte activité tyrosine kinase et est responsable de latransformation leucémique. Cette protéine est devenue la cible d’un inhibiteurpuissant, l’imatinib, dont la grande efficacité thérapeutique a profondément modifiéla prise en charge et le pronostic de la LMC.Letraitement des patients atteints de LMC a reposé ces dernières années surl’imatinib et l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) mais, récemment,deux nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase sont devenus disponibles. Leseffets sur le long terme de l’imatinib sont maintenant connus et le monitoringmoléculaire des patients est devenu précis et exigeant. A - Epidémiologie EnFrance, l’incidence de la LMC est estimée à 1 à 2 nouveaux cas / 100 000habitants et par an. L’âge moyen au diagnostic est de 54 ans et la maladie touche1,4 homme pour 1 femme [1]. 50% des cas sontdes diagnostics fortuits : 97 % en phase chronique, 1,6 % en phaseaccélérée et 1,4 % en phase blastique d’emblée [2]. La prévalence esten augmentation en raison de la diminution nette du taux de mortalité, au moinsau cours des 6 premières années après le diagnostic. B - Diagnostic§  Clinique :Splénomégalie (mesurée cliniquement en cm sous l’auvent costal), signesgénéraux non spécifiques. Le plus souvent aucun symptôme.§  Cytologique :Sang : Hyperleucocytose avec myélémie (myéloblastes, myélocytes,promyélocytes, métamyélocytes) harmonieuse, thrombocytose fréquente, basophiliecaractéristique. Moelle osseuse : hyperplasie myéloïde harmonieuse,micromégacaryocytes.§  Cytogénétique : Miseen évidence au niveau de la moelle osseuse du chromosome Ph1 ou de l’un de sesvariants, par cytogénétique conventionnelle ou par hybridation in situ (FISH),dans près de 95 % des cas.§  Moléculaire : Miseen évidence du transcrit BCR-ABL par PCR quantitative (RQ-PCR) dans le sang oula moelle osseuse. Typage et quantification initiale du taux du transcrit. C - Scores pronostiques Lacaractérisation initiale de la maladie permet le calcul de scores pronostiquesvalidés sur de grandes séries de patients [3, 4]. Ils tiennent comptede l’âge, du sexe, du débord splénique (et non pas la taille totale de laflèche splénique) en cm (mesuré cliniquement ou par échographie), desparamètres sanguins (% de blastes circulants, numération plaquettaire,hématocrite, % de basophiles, % d’éosinophiles). Ils discriminent dessous-groupes de patients et peuvent orienter le traitement. Un score de risque dela greffe, calculable lorsqu’un donneur est identifié, peut guider l’indicationde greffe allogénique [5]. D - Traitements  1. Letraitement par imatinib (400 mg/j en phase chronique) est recommandéen première intention pour tous les patients atteints de LMC en phase chroniquecar il induit des réponses hématologiques, cytogénétiques et moléculairesrapides et durables [6] (AMM du 19/12/2002),avec une tolérance très satisfaisante par rapport à l’association interféron +aracytine. L’efficacité et les effets indésirables à long terme de l’imatinibsont maintenant connus [7], avec une absence deprogression chez tous les patients en réponse moléculaire majeure (taux detranscrit égal ou inférieur à 0,1) et avec, à 7 ans, 93% des patients en surviesans progression. Des doses plus fortes d’imatinib (600 ou 800mg/j), lesassociations imatinib et autres agents antileucémiques et le monitoringplasmatique de l’imatinib relèvent actuellement du domaine de la recherche.2. L’échecau traitement par imatinib est défini comme suit (Tableau 1) :§  absence de rémissionhématologique complète à 3 mois,§  absence deréponse cytogénétique à 6 mois§  moins qu’uneréponse cytogénétique majeure à 12 mois (% de cellules médullaires Ph1+ > 35%)§  absence deréponse cytogénétique complète à 18 mois,§  perte de laréponse ou apparition de mutations dans BCR-ABLLetraitement par des inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération estindiqué en cas d’intolérance ou de résistance à l’imatinib [8, 9]. Le dasatinib estdonné à la dose de 100mg par jour, le nilotinib à la dose de 400mg 2 fois parjour. L’allogreffede CSH est recommandée chez les patients en phase accélérée ou entransformation aiguë après obtention d’une réduction tumorale par inhibiteursde tyrosine kinase donnés seuls ou en association.. Elle est aussi indiquée encas de mutation T315I ou en cas d’échec des inhibiteurs de deuxième générationchez des sujets jeunes possédant un donneur HLA identique.Lerecours à l’hydroxyurée est possible chez les patients qui présentent unecontre indication absolue aux inhibiteurs de tyrosine kinase ou qui ne peuventpas, du fait de leur âge ou de leur condition physique, recevoir une allogreffede CSH. E - Suivi (Tableau 2) 1. Surle plan clinique : 1er mois de traitement, puis aux 3ème, 6ème, 9èmeet 12ème mois, puis tous les 4-6 mois ensuite.2. Surle plan biologique : hémogramme hebdomadaire le 1er mois puis tous lesmois la première année. Evaluation cytogénétique médullaire aux (3ème), 6ème,(9ème) et 12ème mois, puis 1 fois/an. Evaluation moléculaire (RQ-PCR) aux 3ème,6ème, 9ème et 12ème mois puis tous les 4 à 6 mois ensuite. La recherche d’unemutation BCR-ABL est recommandée chez les patients réfractaires primaires ouprésentant une progression moléculaire, cytogénétique, hématologique ouclinique de la maladie sous traitement par Imatinib. La PCR doit être réaliséedans un laboratoire agréé. Références 1. Nicolini F,Rousselot P, Guilhot F, Guilhot J. Leucémie Myéloïde Chronique: une prise encharge spécifique pour le sujet âgé. Société Nationale Française deMédecine Interne. 2005.2.BoriesD, Devergie A, Gardembas-Pain M, al. e. Stratégies thérapeutiques etrecommandations pour la prise en charge des patients atteints de leucémiemyéloïde chronique. Hématologie 2003;9:497-512.3.SokalJE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gomez GA, Robertson JE, et al.Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocyticleukemia. 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Blood 2007;110:3540-6.   Tableau1.Critèresde définition de la réponse de la LMC à l’imatinib en 2009  > Moments Echec Réponse suboptimale Réponse optimale 3 mois Absence de RCH (maladie stable; progression) Absence de réponse cytogénétique (Ph > 95%) RCH et au moins réponse cytogénétique mineure Ph+ £ 65% 6 mois Réponse hémato incomplete Pas de réponse cytogéntique (CgR) (Ph+ > 95%) Ph+ >35% Au moins réponse cytogénétique majeure (Ph+ £ 35% 12 mois Plus de 35% cellules Ph+ Réponse cytogénétique partielle Réponse cytogéntique complète 18 mois Pas de Rcy complete Pas de réponse moléculaire maj Réponse moléculaire majeure En cours Perte de RCH Perte de RCC Mutation Perte de MMolR Mutation Réponse moléculaire majeure stable ou s’améliorant   Tableau 2. Recommandations decalendrier de suivi clinique, biologique standard, cytogénétique et moléculairede la LMC en phase chronique en 2009  >   Mois 1 Mois 3 Mois 6 Mois 9 Mois 12 Ultérieurement Examen clinique x x x x x x*** NFS x* x x x x x** Biochimie Bilan hépatique x* x x x x x** Caryotype médullaire     x   x x**** PCR quantitative BCR-ABL sanguine   x x x x x*** * Toutes les semaines. ** Tous les mois*** Tous les 4-6mois **** surindication cliniqueLymphomes diffus à grandes cellules  A - Bilan initial 1. Le diagnostic de lymphome malin repose surl’examen histologique et immuno-histochimique d’une biopsie tissulaire, qu’ellesoit ganglionnaire ou extra-ganglionnaire. Les anticorps utilisés pour lephénotypage immunologique de la lésion sont au minimum anti-CD45, anti-CD20 etanti-CD3 (niveau de recommandation C). Le diagnostic retenu dans la conclusiondu compte rendu histologique doit se référer à l’actuelle classification OMS [1]. En cas dedifficulté diagnostique, l’avis d’un expert national dans le domaine deslymphomes doit être pris. La congélation d’un fragment de la pièce esthautement souhaitable, elle permettra des études phénotypiques complémentaireset l’éventuelle recherche d’anomalies cytogénétiques et génétiques (C) [1]2. L’évaluation de l’extension et du retentissement dela maladieest nécessaire pour décider du traitement. Elle doit comprendre auminimum (C) :§  Uneévaluation de l’état général (indice de performance), la recherche de signesgénéraux (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes)§  Un examenclinique complet avec mesure des lésions accessibles§  Des examensbiologiques : hémogramme, clairance de la créatinine, uricémie, tauxsériques de LDH et de béta-2-microglobuline, sérologies des hépatites B et C etsérologie VIH.§  Scannercervical, thoracique, abdominal et pelvien avec mesure des lésions tumorales§  Biopsiemédullaire unilatérale et éventuellement myélogramme§  Examencytologique du liquide céphalo-rachidien§  LeTEP-scanner est un examen hautement souhaitable pour évaluer la réponse autraitement. Il est donc fortement recommandé de le faire avant traitement afinde disposer d’un élément de comparaison [2].D’autres examens peuvent être utiles dans certainscas : endoscopie digestive, électrophorèse des protéines, l’évaluation desfonctions hépatique, cardiaque et rénale est nécessaire avant l’institution dutraitement. Une congélation de sperme doit être proposée aux hommes ayant undésir de paternité. Chez la femme jeune, la prise d’une contraception pendantle traitement est nécessaire pour préserver la fonction ovarienne ; unecongélation de tissu ovarien peut être proposée dans certains cas mais lesrésultats de la réimplantation ne sont pas connus.Au terme de ces examens :§  L’extensionde la maladie doit être établie en utilisant la classification de Ann-Arbor.§  L’indexpronostic international (IPI) et/ou l’IPI ajusté à l’âge (IPIaa) doivent êtrecalculés et mentionnés dans le dossier [3]. B - Prise en chargethérapeutique Cette prise en charge doit faire l’objet d’uneconcertation au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).Le malade doit être informé du diagnostic, de la démarche et des propositionsthérapeutiques. Les médecins correspondants et en particulier le médecintraitant doivent également recevoir cette information.La décision thérapeutique repose sur le diagnostic précis(comportant le phénotype) et les données de l’IPI [3]. 1. RecommandationLa participation à un essai thérapeutique doit êtreproposée au patient si un tel essai le concernant existe. Le meilleurtraitement d’un lymphome à grandes cellules n’est pas définitivement établi etles évolutions sont rapides dans ce domaine. La participation à un essai permetde bénéficier des options thérapeutiques les plus récentes et donc d’unemeilleure prise en charge. 2. Standards etoptionsa) Chimiothérapiedes lymphomes B diffus à grandes cellulesMalades de moins de 60 ans0-1  facteur de l’IPIaaDeux régimes ontmontré une supériorité par rapport à l’ancien standard associant unechimiothérapie de type CHOP et une radiothérapie (A) :· L’associationACVBP suivie d’une consolidation séquentielle dans les formes à IPI=0 [4].· L’associationCHOP plus rituximab (6 ou 8 cycles) [5].La question de l’irradiation des masses initiales ourésiduelles n’est pas tranchée. Plusieurs études ont montré l’absence debénéfice associé à l’irradiation (A). Aucune étude n’a été présentée en casd’utilisation du rituximab [3].2-3facteurs de l’IPIaaChez ces patients, l’intensification de la chimiothérapieparaît apporter un bénéfice par rapport à l’ancien standard de 8 cycles de CHOP(A). Cette intensification peut se faire avec des chimiothérapiesconventionnelles : schémas ACVBP avec consolidation, CEEP ou CHOEP. Même si de nombreux groupes considèrent le CHOP comme unrégime insuffisant pour ces formes graves, le régime rituximab-CHOP, 8 cures,est celui qui est le plus utilisé en dehors de la France pour ces patients(recommandations de l’European Society of Medical Oncology) [6]. Il reste uneoption possible au même titre quun programme d’intensificationthérapeutique avec autogreffe de cellules souches en traitementde consolidation après ces chimiothérapies, laquelle était considérée comme unstandard en France avant lavènement du rituximab (A) [7, 8].Lautogreffe a montré dans cette situation - mais avant lère du rituximab - une efficacité supérieure à celle du CHOP seul. Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de démonstration del’intérêt dassocier le rituximab à une intensification thérapeutique ou à unechimiothérapie plus intensive que le CHOP, du fait de labsence détudespubliées dans cette population (B). Il n’y a pas de bénéfice démontré à raccourcirl’intervalle de trois à deux semaines entre deux cycles de rituximab-CHOP danscette population.Maladesde plus de 60 ansL’association CHOP, 8 cycles espacés de 21 jours, etrituximab est le traitement standard (A) [9]. Pour lesmalades présentant une forme localisée, 6 cycles de R-CHOP semblent suffisants(B). b) Chimiothérapie des lymphomes T (endehors des lymphomes lymphoblastiques qui sont traités avec les leucémiesaiguës)Les lymphomes T, hormis les lymphomes anaplasiques, ontun pronostic plus défavorable que les lymphomes B. Leur traitement n’est pascodifié. Le CHOP est pour certains un standard. Le GELA propose en standard,dans son groupe, un traitement de type ACVBP plus consolidation pour lespatients de moins de 60 ans (B). Il n’y a pas de preuve que l’intensificationthérapeutique avec autogreffe de cellules souches apporte un bénéfice [10]. Pour lespatients plus âgés le CHOP reste le standard (C). c) RadiothérapieIl n’y a pas de place démontrée pour la radiothérapiecomplémentaire dans le traitement de première ligne des lymphomes diffus àgrandes cellules de phénotype B (A) [3].Certains lymphomes T à évolution locale, comme lelymphome NK/T de type nasal, bénéficient d’une radiothérapie en complément dela chimiothérapie (B) [11].d) Prophylaxieneuro-méningéeLe risque deprogression/rechute méningée augmente avec l’IPI. Une prophylaxie estconseillée pour les patients ayant un IPIaa ³ 1 (C) [12]. Elle estégalement réalisée dans certaines localisations comme le testicule et le cavum(C). Elle repose habituellement sur quatre injections intrathécales demethotrexate parfois associées à des perfusions de methotrexate à haute dose. Si cette prophylaxienest pas réalisée, il convient au minimum de pratiquer une PL exploratrice lorsdu premier cycle de chimiothérapie (C). C - Evaluation 1. Une évaluation précoce de la réponse autraitement après deux à quatre cycles de chimiothérapie peut permettre de décelerles patients qui ne seront pas en réponse complète à la fin du traitement. Laréalisation d’un TEP-scanner est alors très utile (B) [13]. Elle nestcependant pas recommandée en dehors des essais thérapeutiques. Il n’existe pasde recommandation thérapeutique standard en cas de fixation persistante au TEP-scannerintermédiaire. Il est souhaitable, dans la mesure du possible, de vérifier parbiopsie ou ponction la nature évolutive des zones fixantes. 2. A la fin du traitement, une nouvelleévaluation de la réponse doit être faite portant sur les atteintes initiales.Si la moelle était initialement intéressée, la biopsie médullaire doit être contrôlée.Le bilan radiologique comporte un scanner mais la réalisation d’un TEP-scannerest fortement recommandée chez les malades traités avec une intention curative(C). Sa positivité amènera à proposer une biopsie de la zone fixante. En effet,la persistance d’une lésion évolutive orientera ce patient vers un traitementde rattrapage. 3. La réponse doit être évaluée à chaqueétape selon les critères internationaux, révision 2007: [14] rémissioncomplète (RC), rémission partielle (RP), maladie stable ou maladieprogressive.  D - Surveillance post-thérapeutique  Examen clinique et hémogramme à 3 mois, 6 mois, puis tousles six mois jusqu’à 3 ans, puis annuellement jusqu’à 5 ans. Un bilanscannographique doit certainement être réalisé 6 à 12 mois après la fin dutraitement pour vérifier la réponse et l’absence d’évolution. Il n’y acependant pas de preuve que la réalisation de bilans radiologiques à des tempsprogrammés modifie l’appréciation de la rechute [15]. En dehorsdes essais cliniques, ils ne doivent être indiqués que sur la présenced’anomalies cliniques ou biologiques. Il n’y a pas d’indication de TEP-scannersystématique de surveillance [14]. REFERENCES 1. JaffeES, Harris NL, Stein H, JW. V. 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Bien que les stades disséminés de la maladie soienthabituellement considérés comme incurables avec les traitements conventionnels,le pronostic vital de cette maladie a été significativement amélioré au coursdes dernières années avec les progrès thérapeutiques et l’utilisation desanticorps monoclonaux [1,2]. Ceci doit conduire à poser les indicationsthérapeutiques en fonction des données scientifiques disponibles, données quipeuvent être rapidement évolutives compte tenu du développement récent de cesmolécules. B - Critères minimaux de diagnostic 1. Le diagnostic de lymphome folliculaire doitnécessairement reposer sur l’analyse morphologique d’une biopsie ganglionnaire[3]. Une cytoponction ou une microbiopsie ne sont pas des prélèvementssatisfaisants pour évaluer l’architecture de la prolifération et la possibilitéd’une transformation histologique. L’analyse isolée d’une infiltrationmédullaire ou sanguine n’est pas appropriée, de même que l’analyse delocalisations extra-ganglionnaires, sauf les cas exceptionnels où il s’agit dela seule manifestation de la maladie (peau, tube digestif, testicule). Cesderniers cas doivent faire l’objet d’une confirmation par un expert enhémato-pathologie.2. L’analyse immuno-histologiqueique initiale doitcomprendre un marqueur B (habituellement CD20) associé à un marqueur dedifférenciation dans la lignée B (CD10 ou BCL6) qui doivent être positifs surles cellules tumorales et qui signent l’origine du lymphome. Un marquage par leCD5 est fortement conseillé pour éliminer un lymphome du manteau qui estpositif pour cet antigène. L’analyse du marquage des cellules tumorales parbcl-2 ou du réseau de cellules folliculaires dendritiques est optionnelle. 3. Le compte-rendu anatomopathologique doit suivreles recommandations de la classification WHO, en précisant le grade de latumeur. Si l’architecture de la prolifération ou le phénotype immunologique estatypique, en cas de présence de plages prolifératives diffuses (à petites ougrandes cellules) ou en cas de suspicion de lymphome folliculaire de grade 3B,une expertise par un anatomo-pathologiste spécialisé en hémato-pathologie estindispensable pour ne pas méconnaître respectivement un autre type de lymphomeà petites cellules ou un lymphome agressif (diffus à grandes cellules B).4. L’analyse cytogénétique sur le prélèvementtumoral ainsi que les analyses moléculaires de la clonalité desimmunoglobulines ou du réarrangement de bcl2 sont optionnelles.5. Comme pour tous les lymphomes, unecongélation de tissu tumoral est indispensable (cf. bonnes pratiques RubiH etINCA). C - Bilan d’extension initial 1. Le bilan d’extension est d’abord clinique, avecinterrogatoire, recherche de signes généraux, et examen soigneux des airesganglionnaires superficielles ainsi que recherche d’une hépato ousplénomégalie.2. Il est obligatoirement complété par unexamen tomodensitométrique (TDM) du thorax, de l’abdomen et du pelvis (avec injectionde produit de contraste pour ces 2 derniers territoires) ; un examen TDM de larégion cervicale est recommandé chez les patients difficiles à examiner.3. Une biopsie médullaire unilatérale estindispensable, sauf chez les sujets très âgés.4. Les examens biologiques obligatoires comprennent :§  un hémogrammeavec examen morphologique des frottis sanguins,§  un dosage del’urée et de la créatinine,§  un dosage desLDH et de l’acide urique,§  une sérologieVIH et vis à vis des hépatites B et C,§  un dosage dela béta2-microglobuline et l’électrophorèse des protides sont optionnels.5. La réalisation d’une imagerie fonctionnelle au 18-FDGglucose (TEP-scanner) n’est pas recommandée en dehors d’un protocole clinique.Elle est optionnelle si il existe une suspicion de transformation histologique,pour éventuellement préciser le territoire qui peut faire l’objet d’unebiopsie.6. La recherche du réarrangement IgH-bcl2 dans le sangcirculant ou la moelle osseuse n’est pas recommandée en dehors d’un protocoleclinique. 7. Ce bilan doit aboutir à la classification de lamaladie selon Ann Arbor, ainsi que la mention du nombre d’aires ganglionnairesatteintes (définition des aires en se référant à l’index pronostique FLIPI) etde la taille de la plus grosse lésion tumorale. Le calcul de l’indexpronostique FLIPI doit également être établi.8. Si un traitement doit être instauré, un bilan viscéralpré-thérapeutique (rein, foie, cœur) sera réalisé. D - Options thérapeutiques en première ligne Lesoptions thérapeutiques doivent être décidées en fonction de l’évolutivité de l’affection,appréciée selon l’index FLIPI et les critères de masse tumorale, en prenant encompte l’âge et l’état général du malade. Les patients présentent un lymphomefolliculaire de grade 3B doivent être traités comme des lymphomes agressifs et nesont donc pas concernés par les recommandations.Al’issue du bilan d’extension reporté ci-dessus, trois grandes situationscliniques distinctes peuvent être rencontrées :1. Patient présentantune maladie localisée de stade I a) patient ne nécessitant pas de traitementsystémique immédiat : FLIPI faible (0 ou 1 facteur), FLIPIintermédiaire chez un patient de plus de 60 ans asymptomatique et avec unefaible masse tumorale ;b) patient nécessitant un traitementsystémique (se reporter au paragraphe 3) du fait dela présence d’une forte masse tumorale, de symptômes liés à la maladie ou d’unFLIPI intermédiaire (2 facteurs) avant 60 ans ou d’un FLIPI élevé (3 facteursou plus) après 60 ans.Chezun patient présentant un lymphome folliculaire localisé, sans signes généraux,et une masse tumorale inférieure à 7 cm, trois options peuvent êtrediscutée [6]:§  radiothérapieexclusive sur l’aire ganglionnaire envahie,§  abstentionthérapeutique si l’exérèse de l’adénopathie a été complète puis surveillancerégulière (cf. infra),§  dans le cadred’un essai thérapeutique. traitement par anticorps monoclonaux.Chezun patient présentant un lymphome folliculaire de grade 3a (histologie),l’abstention thérapeutique n’est pas recommandée et une immuno-chimiothérapiebrève doit être discutée, seule ou complétée par une radiothérapie.  2. Patientprésentant une maladie disséminée ne nécessitant pas de traitementimmédiat Chezun patient ne nécessitant pas de traitement immédiat, une attitude desurveillance armée a été validée par plusieurs essais randomisés [4] ;elle reste la règle en attendant les résultats des essais d’interventionthérapeutique précoce par immunothérapie chez ces patients Elle nécessite unsuivi régulier clinique et radiologique et un traitement doit être mis en œuvreen cas d’apparition de symptômes liés à la maladie ou d’augmentation rapide(moins de 6 mois) du volume tumoral. Une option pour ces patients estl’inclusion dans un essai thérapeutique avec une immunothérapie ou uneradio-immunothérapie. 3. Patient présentant une maladiedisséminée nécessitant un traitement immédiat Chezun patient nécessitant un traitement, une association de rituximab et dechimiothérapie doit être proposée car elle permet une amélioration de la survie[7]. Le régime de chimiothérapie peut être du CHOP, du CHVP, ou du CVP, enfonction du choix du praticien, du volume tumoral ainsi que de l’âge et del’état général du patient. Un total de 6 (CHOP) à 8 (CVP) cures doit être délivré,avec une évaluation intermédiaire de la réponse tumorale. Le chlorambucil encures discontinues peut également être utilisé chez les patients très âgés.Laréalisation d’un traitement d’entretien par rituximab chez les patientsrépondeurs après cette induction apporte selon les résultats de l’étude PRIMAun bénéfice significatif pour diminuer le risque de rechute, une extensiond’AMM devant être prochainement soumise aux autorités. L’utilisation enconsolidation d’une radio-immunothérapie est une option dont l’intérêtpour diminuer la fréquence des rechutes a été démontré chez des patientsn’ayant pas reçu une immunochimiothérapie de première ligne, mais son bénéficereste incertain lorsque ce traitement – optimal en première ligne – a étéadministré. Chezces patients nécessitant un traitement, ne sont pas considérées comme desoptions habituelles en dehors de protocoles de recherche clinique : §  l’utilisationen première ligne avec le rituximab d’une association chimiothérapiquecomportant de la fludarabine (immunosuppression à court terme et risque detoxicité médullaire à long terme),§  l’utilisationde l’interféron, dont le rapport bénéfices/inconvénients doit être réévaluédans le contexte d’une immuno-chimiothérapie,§  laréalisation en consolidation chez les patients répondeurs d’une intensificationthérapeutique par greffe de cellules souches autologues ou allogénique, avecles risques encourus à court et long terme,§  l’utilisationen consolidation d’une radio-immunothérapie ou d’un traitement par anticorpsmonoclonaux est en cours d’évaluation après les traitements de première ligne,§  l’administrationd’une radiothérapie de consolidation sur une lésion tumorale résiduelle en finde traitement.Chezles patients avec une infection par un des virus des hépatites (HBV ou HCV), unavis d’expert doit être sollicité pour mise en route d’un traitement anti-viralavant la délivrance de rituximab. E - Evaluation de la réponse et suivi du patientaprès le traitement de première ligne 1. Evaluation dela réponse au traitementLorsqu’untraitement par immuno-chimiothérapie est mis en œuvre, la réponse clinique surles lésions tumorales est habituellement observée rapidement, après 3 ou 4cures. Les patients non répondeurs sur les lésions tumorales doivent fairel’objet d’une attention particulière, pour envisager éventuellement discuterune thérapeutique différente ; doit être notamment discutée une attitudeplus agressive (greffe de cellules souches) chez les sujets jeunes.Enfin de traitement, un bilan complet doit être réalisé comportant lavérification de tous les paramètres anormaux observés au diagnostic, y comprisimagerie et biopsie de moelle. Plusieurs études montrent que l’obtention d’uneréponse complète en fin de traitement est associée à une survie plus prolongée.Laréalisation d’un TEP-Scanner ou une étude du réarrangement IgH-bcl2 ne sont pasrecommandées en dehors d’un protocole clinique.  2. Surveillance après traitementLasurveillance est clinique, tous les 3 mois la première année, tous les 6 moisles 4 années suivantes, puis annuelle. Une imagerie est recommandée à 6 mois etun an après la fin traitement, puis tous les 1 à 2 ans. La biopsie médullairepeut également être vérifiée dans l’année qui suit la fin du traitement mais nefait pas partie des examens indispensables par la suite.Chezles patients pour lesquels une abstention thérapeutique a été décidée, unesurveillance clinique rapprochée (tous les 3 mois) doit être exercée devant lapremière année de surveillance, avant de passer à un rythme semestriel. Uncontrôle annuel de l’imagerie est recommandé. f- Conduite à tenir en cas de rechute ou deprogression 1. Diagnostic etbilan de la rechuteUnesuspicion de rechute est affirmée par un faisceau d’arguments cliniques,éventuellement complétés par l’imagerie. Dansla mesure du possible, et particulièrement chez les sujets jeunes, il estfortement recommandé de réaliser un examen histologique lors des premièresrechutes ou lorsque celles-ci s’accompagnent d’une masse tumorale élevée, d’uneélévation significative des LDH, de signes généraux ou de localisationsinhabituelles de la maladie, et ce afin de ne pas méconnaître unetransformation histologique.Lebilan d’extension est comparable à la situation de première ligne, en discutantla pertinence des examens invasifs en fonction du contexte (âge, nombre derechutes, intervalle entre les rechutes, objectifs et moyens thérapeutiquesutilisés). 2. Optionsthérapeutiques chez les patients présentant une maladie en progressionCertainspatients présentent un lymphome folliculaire en rechute, ou en réponsepartielle après un traitement de première ligne, peuvent faire l’objet d’une simplesurveillance sans mise en œuvre d’un nouveau traitement, si le malade estasymptomatique et présente une faible masse tumorale ainsi qu’un index FLIPIfaible.Denombreuses options thérapeutiques sont disponibles et acceptables chez lespatients nécessitant un traitement lors d’une progression de la maladie. Doivententrer en ligne de compte pour la décision thérapeutique l’évolutivité de lapathologie (délai sans progression, masse tumorale et FLIPI à la rechute), lestraitements déjà reçus, l’âge et l’état général du patient de même que sessouhaits. Sont notamment efficaces certains protocoles à base d’alkylants,d’anthracyclines, d’analogues des bases puriques, de sels de platine etd’aracytine.Quatreoptions principales peuvent être discutées lors d’une première rechute :a) immunothérapie par anticorpsmonoclonal utilisé seul : 4 injections. Peu toxique, peut êtreré-administrée plusieurs années plus tard si efficace,b) traitement par une deuxième ligned’immuno-chimiothérapie, le choix des combinaisons dépendants destraitements déjà administrés (comportant une anthracycline ou non) et despropositions de traitement de consolidation pour prolonger la durée de réponseet qui peuvent consister en : §  soit untraitement d’entretien par rituximab, avec une injection trimestrielle pendant2 ans. (Niveau de preuve A) [8,9]§  soit chez lessujets de moins de 65 ans, une intensification thérapeutique avec support decellules souches périphériques.c) chez les sujets jeunes avec un mauvaispronostic avéré, une greffe allogénique peut être envisagée si undonneur compatible existe.Parmiles autres stratégies thérapeutiques, peuvent aussi êetre proposés, notammentlors des progressions ultérieures de la maladie :§  uneradio-immunothérapie si le degré d’envahissement médullaire le permet,§  le recoursaux agents alkylants en monothérapie ou aux analogues des purines (seuls ou enassociation). Ces produits peuvent garder une efficacité même chez des patientsmultitraités,§  laradiothérapie à faibles doses (2 x 2 Gy), qui peut être susceptible decontrôler des lésions tumorales pendant des périodes prolongées.Lespatients présentant une transformation histologique doivent recevoir untraitement similaire à l’un de ceux utilisés dans les lymphomes B à grandescellules, et une intensification thérapeutique doit être proposée chez lespatients répondeurs pour lesquels un greffon de cellules souches estdisponible. Références 1. SwensonWT, Wooldridge JE, Lynch CF, et al: Improved survival of follicular lymphomapatients in the United States. J Clin Oncol 2005;23:5019-5026.2. FisherRI, LeBlanc M, Press OW, et al: New treatment options have changed the survivalof patients with follicular lymphoma. 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Ils’agit de l’un des cancers les plus curables, qui nécessite une adaptation dutraitement aux facteurs pronostiques afin de guérir le plus grand nombre possiblede patients tout en évitant les complications à long terme. B – Diagnostic Unprélèvement à visée anatomo-pathologique de bonne qualité, habituellement labiopsie exérèse d’une adénopathie, est nécessaire pour permettre un diagnosticoptimal. Ce diagnostic repose sur les données histopathologiques (avec étudeimmunohistochimique) à partir de tissu fixé et inclus en paraffine.Laclassification de l’Organisation Mondiale de la Santé distingue d’une part leLH classique comprenant les formes scléro-nodulaire, à cellularité mixte, richeen lymphocytes et à déplétion lymphocytaire, et d’autre part le LH àprédominance lymphocytaire nodulaire ou paragranulome nodulaire. C - Evaluation pré-thérapeutique 1. Examens standardrecommandésa) Hémogramme pour documenter uneanémie, une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, unelymphopénie ; vitesse de sédimentation (facteur pronostique pourles formes localisées sus-diaphragmatiques) ; mesure de la protéine Créactive, taux sérique des LDH et dosage de l’albuminémie(paramètres pronostiques des formes disséminées), bilan biologique hépatique,ionogramme, créatinine.b) Radiographie de thorax face et profil, pourévaluer la taille d’une atteinte médiastinale éventuelle par la mesure durapport médiastino-thoracique : diamètre transverse de la massemédiastinale rapporté au diamètre thoracique mesuré dans l’espace T5-T6, sur uncliché thoracique de face. c) Tomodensitométrie thoracique et abdomino-pelvienne d) La biopsie médullaire permetd’affirmer l’existence d’un envahissement de la moelle osseuse par le lymphome.Dans les formes localisées sus-diaphragmatiques sans signes généraux, labiopsie médullaire n’est envahie que de façon exceptionnelle et sa réalisationn’est pas obligatoire dans cette présentation initiale. 2. Examensoptionnels - Dosage de la T4 et de la TSH pour l’évaluation dela fonction thyroïdiennne, sérologies VIH et vis-à-vis des hépatites B et C. - La biopsie hépatique est indiquée chez unnombre limité de patients, pour l’exploration d’une cholestase ou l’évaluationd’une pathologie associée qui conduirait à modifier la stratégie de traitement.- L’imagerie par résonance magnétique est recommandéepour évaluer certaines atteintes osseuses, en particulier rachidiennes. - Même si elle est de plus en plus souvent réaliséeen pratique courante, la TEP-FDG (tomographie par émission de positons au18Fluorodeoxyglucose) n’est pas obligatoire dans le cadre du bilanpré-thérapeutique car elle ne modifie le stade de la maladie que dans 10 à 15%des cas. Une TEP-FDG de référence avant traitement est par contre nécessairepour l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique dans le cadre d’essaisprospectifs. Pour les stades localisés sus-diaphragmatiques, cet examen initialréalisé en situation de radiothérapie, préalablement définie par le radiothérapeute,peut être utilisé pour définir avec précision les volumes irradiés. - La lymphographie bipédieuse est maintenant abandonnée. D - Classement par stades cliniques etfacteurs pronostiques Leclassement en stades selon la classification de Ann Arbor modifiée selonCostwolds [1] avec prise en compte des signes généraux, d’une atteinte ganglionnairevolumineuse, d’un envahissement splénique et d’une atteinte viscérale, estcomplété par l’évaluation des facteurs pronostiques, permettant ainsi dedéfinir des groupes thérapeutiques [2, 3, 4] (Tableau I). E– MESURES ET RECOMMANDATIONS AVANT TRAITEMENT Une évaluation de la fonction ventriculairegauche par échocardiographie avant traitement par doxorubicine estde pratique courante. Chez l’homme, une congélation de sperme doit être proposée.Pour les femmes en âge de procréer, le recours à une équipespécialisée pour la mise en œuvre de mesures de préservation de la fertilitépeut être dans certains cas proposé en fonction du traitement initial et, defaçon plus courante, avant un traitement de deuxième ligne.La participation à un essai clinique sera, dans la mesure dupossible, proposée. F - Traitement Unechimiothérapie par le protocole ABVD, défini comme le standard international[5], est utilisée en début de traitement dans toutes les formes de LH classiquede l’adulte. Dans les stades localisés sus-diaphragmatiques, le traitement deréférence reste une association chimiothérapie et irradiation des territoiresganglionnaires initialement atteints, la radiothérapie exclusive étantabandonnée (6). La chimiothérapie exclusive n’est pas recommandée en dehors desessais thérapeutiques en cours. La chimiothérapie exclusive par ABVD est par contrele traitement standard des stades disséminés [7] ; elle peutégalement constituer le traitement des rares stades localiséssous-diaphragmatiques sans atteintes ganglionnaires volumineuses. En casd’indication de radiothérapie, une réduction des volumes irradiés, limités auxganglions initialement atteints, est développée dans le cadre d’essaisthérapeutiques, et la TEP-FDG initiale réalisée en situation de traitement estextrêmement utile pour définir les volumes à irradier [8]. 1. Stadeslocalisés sus-diaphragmatiques sans facteurs de risque Unechimiothérapie initiale comportant 3 cycles d’ABVD, suivie de l’irradiation desterritoires initialement atteints à la dose de 30 Gy en cas de rémissioncomplète, et de 36 Gy en cas de réponse partielle de bonne qualité, constituele traitement standard. Les résultats préliminaires des essais récents tendentà montrer une équivalence entre 30 Gy et 20 Gy après rémission complète induitepar la chimiothérapie [9,10].  2. Stades localisés sus-diaphragmatiques avec facteursde risque Unechimiothérapie initiale comportant 4 cycles d’ABVD, suivie de l’irradiation desterritoires initialement atteints à la dose de 30 Gy en cas de rémissioncomplète, et de 36 Gy en cas de réponse partielle de bonne qualité, constituele traitement standard. Une réduction de la dose d’irradiation à 20 Gy ne peutêtre recommandée actuellement de façon systématique en dehors des essaisthérapeutiques [10].  3. Stades disséminés III et IVLetraitement standard est la chimiothérapie exclusive comportant 8 cycles d’ABVD.Le schéma allemand BEACOPP renforcé permet dans les formes graves un bénéficeen termes de progression précoce ou tardive et de survie par rapport à une chimiothérapie à dosesconventionnelles [11]. La supériorité possible du protocole BEACOPP renforcésur l’ABVD est évaluée dans des essais randomisés en cours. La possibilité deréduire la chimiothérapie à 6 cycles pour des patients chez lesquels unerémission complète était obtenue après 4 cycles de MOPP/ABV hybride a étédémontrée dans un essai européen comparant une radiothérapie additionnelle àune simple surveillance [12], mais ce type de chimiothérapie n’est plus laréférence aujourd’hui. La radiothérapie n’a plus sa place dans le traitementstandard des formes disséminées en rémission complète induite par lachimiothérapie ; les indications de l’irradiation sont devenues limitées,spécifiques et orientées par les résultats de la TEP-FDG après chimiothérapie(6 cycles). Dans les stades disséminés, en cas de réponse partielleganglionnaire localisée, et en l’absence d’atteinte viscérale, le bénéficed’une irradiation des territoires initialement atteints (30 – 36 Gy) a étésuggéré.[12] Chez les patients présentant un stade IV et des facteurs pronostiques défavorables, mis en rémissionpar une chimiothérapie d’induction, le bénéfice d’une consolidation par chimiothérapieintensive suivie d’autogreffe par rapport à une consolidation parchimiothérapie à doses conventionnelles n’a pas été démontré dans une étudeprospective actualisée récemment[13]. LeLH à prédominance lymphocytaire nodulaire (ou paragranulome de Poppema)est pris en charge à partir d’un accord d’experts.Les stades localisés sans atteinte médiastinale et sans facteur de risquepeuvent être laissés en abstention initiale et surveillance ou traités par uneirradiation localisée (30 Gy). Les rares formes localisées avec atteintemédiastinale peuvent être traités par une brève chimiothérapie (ABVD) seule ouassociée à une radiothérapie limitée aux territoires atteints (30 Gy). Pour lesstades III nécessitant un traitement, une chimiothérapie seule (ABVD) ouassociée au rituximab sont les options possibles (14, 15) Chez les patientsprésentant un stade disséminé, la recherche d’une possible transformation en lymphomeagressif est impérative (TEP-scanner, biopsie de la localisation la plusvolumineuse ou présentant la fixation la plus intense sur le TEP-scanner,biopsie ostéo-médullaire). .  G - Evaluation de la réponse Laréponse à la chimiothérapie est évaluée dans les formes localisées après 3 – 4cycles et avant la radiothérapie, dans les formes disséminées après 4 et6 cycles, par l’examen clinique et les examens biologiques et d’imagerieinitialement anormaux. Les patients en réponse partielle sur l’imagerie peuventfaire l’objet d’une biopsie pour documenter une localisation encore évolutive. La TEP-FDG a été utilisée pour l’évaluation de laréponse en fin de traitement afin de préciser la signification des massesrésiduelles médiastinales. (16, 17). Les critères de réponse au traitement ontété révisés en tenant compte de l’apport de la TEP-FDG (18). La TEP-FDG estégalement utilisée pour l’évaluation précoce de la réponse à lachimiothérapie ; une disparition précoce de la fixation de FDG, définiecomme réponse métabolique précoce, semble prédictive d’une réponse complète enfin de traitement et d’un risque de rechute réduit (19, 20). Des étudesprospectives sont nécessaires et en cours pour définir le caractère décisionnelde la réponse métabolique précoce après chimiothérapie.  h - Surveillance après traitement  Aprèstraitement initial et obtention d’une rémission complète, le rythme recommandé pour la surveillance est uneconsultation tous les 3 puis 4 mois pendant les trois premières années, tous les6 mois jusqu’à cinq ans, puis une fois par an [1]. La surveillance comporte un examen clinique, un hémogramme, unevitesse de sédimentation et en cas d’atteinte médiastinale initiale uneradiographie du thorax. La tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (TDM)est réalisée par la plupart des équipes une fois par an durant les deux outrois premières années. La TDM thoracique peut être rapprochée en cas de masserésiduelle médiastinale, et l’échographie abdomino-pelvienne trouve sa placedans la surveillance. En l’absence de standard et de recommandations quant à laréalisation périodique systématique de TEP-FDG dans le cadre de lasurveillance, cet examen n’est pas licite chez des patients en rémissioncomplète (18). Aprèscinq ans, la surveillance est orientée vers la recherche d’une toxicitécardiaque (échocardiographie avec mesure de la fonction ventriculaire gauche),thyroïdienne après irradiation cervicale (dosage hormonaux), ou gonadique.Undépistage du cancer du sein est recommandé chez la femme après irradiationmédiastinale ou axillaire.  I - Traitement des rechutes  Lesfacteurs pronostiques défavorables, évalués lors de la progression pour définirla stratégie thérapeutiques sont : un intervalle de moins de douze moisentre la fin du traitement et la progression, l’existence d’un stade III ou IVlors de la progression, la présence de symptômes B, l’importance de la massetumorale, l’existence de plus de deux lignes de chimiothérapie préalables et lasurvenue de la rechute en territoire irradié. Untraitement de rattrapage comportant une chimiothérapie de réduction tumorale àdoses renforcées (DHAP, MINE, ICE, IVA), suivie encas de maladie chimiosensible par un conditionnement de type BEAM suivid’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (simple ou double) estindiqué pour les patients les plus graves [21, 22, 23, 24, 25]: patients nonmis en rémission complète après la première ligne de traitement, patients enrechute précoce inférieure à un an, patients en rechute tardive mais disséminéeet/ou avec signes généraux, deuxième rechute. Les indications d’unconditionnement réduit ou myéloablatif suivi d’une allogreffe ne sont pasclairement définies ; elles peuvent être envisagées pour des rechuteschimiosensibles survenant après un conditionnement suivi d’autogreffe, ou dansle cadre d’un essai thérapeutique.Le traitement des formes réfractaires primaires ou des rechutesrésistantes au traitement de rattrapage n’est pas défini. La chimiothérapie àdoses conventionnelles, la radiothérapie en cas d’atteinte localisée, denouveaux médicaments en évaluation peuvent permettre un contrôle de la maladie.Parmi les médicaments indiqués dans les tumeurs non hématologiques, certainscomme la gemcitabine, la vinorelbine, l’oxaliplatine ont montré des taux deréponses satisfaisants avec une toxicité acceptable (26, 27, 28). Ladoxorubicine liposomale permet de réintroduire une anthracycline pour lespatients qui ont reçu une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 400mg/m², avec une efficacité persistante et un risque cardiaque moins important(29, 30).Le traitement des rechutes tardives, au-delà de 5 ans, doit êtrediscuté au cas par cas en fonction des caractéristiques de la progression etdes possibles effets toxiques médicamenteux à long terme. Références 1. Lister TA, Crowther D,Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, et al. Reportof a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients withHodgkins disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7:1630-6.2. Tubiana M, Henry-Amar M,Carde P, Burgers JMV, Hayat M, Van der Schueren E, Noordijk EM, Tanguy A,Meerwaldt JH, Thomas J, De Pauw B, Monconduit M, Cosset JM, Somers R. Towardcomprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinicalstages I and II in Hodgkins disease. 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GELA: Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte. GOELAMS : Groupe Est-Ouest d’Etude des LeucémiesAiguïes et autresMaladies du Sang. MT: rapport médiastino-thoracique. RT: radiothérapie. IFRT (involved-fields)territoires ganglionnaires atteints Protocole GOELAMS LH 2007 :groupes favorable et intermédiaire, randomisation à l’inclusion avecou sans radiothérapie ; groupedéfavorable, stratégie globale guidée par la TEP scanner. (2) Si TEP C2 positive,VABEM 1 cycle si favorable, 2 cycles si intermédiaire puis 3ème TEP,si négative RT (standard)versus fin de traitement. Si 3èmeTEP positive, échec. Radiothérapie des masses ganglionnaires primitivementenvahies(involved-nodes INRT) si la détermination surscanner initial est possible, soit l’ensemble des aires ganglionnaires incluant les ganglions envahis(involved-fields IFRT).Tableau 2.Chimiothérapies de la maladie de Hodgkin  > PROTOCOLE Voie Dose mg/m² Jours Intervalle ABVD (1)         Doxorubicine IV 25 1 et 15 28 jours Bléomycine IV 10 1 et 15 28 jours Vinblastine IV 6 1 et 15 28 jours Dacarbazine IV 375 1 et 15 28 jours BEACOPP renforcé (2)         Bleomycine IV 10 8 21 jours Etoposide IV 200 1, 2, 3 21 jours Doxorubicine IV 35 1 21 jours Cyclophosphamide IV 12OO 1 21 jours Vincristine IV 1.4 (max 2mg) 8 21 jours Procarbazine PO 100 1 à 7 21 jours Prednisone PO 4O 1 à 14 21 jours MOPP/ABV hybrid (3)         Mechlorethamine IV 6 1 28 jours Vincristine IV 1.4 (max 2mg) 1 28 jours Procarbazine PO 100 1 à 7 28 jours Prednisone PO 4O 1 à 7 28 jours Doxorubicine IV 35 8 28 jours Bleomycine IV 10 8 28 jours Vinblastine IV 6 8 28 jours VABEM (4)         Vindésine IV PC 1.0 (PC sur 24H) 1 à 5 28 jours Doxorubicine IV PC 33 (PC sur 24H) 1 à 3 28 jours BCNU IV 140 3 28 jours Etoposide IV 200 3, 4, 5 28 jours Methylprednisolone IV 120 1 à 5 28 jours MINE (5)         Mitoguazone IV 500 1 et 5 28 jours Ifosfamide IV 1500 1 à 5 28 jours Vinorelbine IV 15 1 et 5 28 jours Etoposide IV 150 1, 2, 3 28 jours Uromitexan IV 1500 1 à 5 28 jours GCSF SC   6               DHAP (6)         Dexamethasone IV 40 mg 1 à 4 21-28 jours Cisplatine IV 100 Continu sur 24H ®1 21-28 jours Cytarabine IV 2 x 2000 q 12H 2 21-28 jours ICE (7)         Ifosfamide IV 5000 Continu sur 24H 2 14 jours Carboplatine IV AUC 5 (max 800 mg) 2 14 jours Etoposide IV 100 1, 2, 3 14 jours Uromitexan IV 5000 2 14 jours PDG (8)         Cisplatine IV PC 33 (sur 24H, 4 fractions) 1, 2, 3 21 jours Gemcitabine IV 1000 1 et 8 21 jours Dexamethasone PO 40 1 à 4 21 jours GCSF SC   9   Dexa-BEAM (9)         Dexamethasone PO 3 X 8 mg, q8H 1 à 10 - Carmustine (BCNU) IV 60 2 - Etoposide IV 75 4 à 7 - Cytarabine IV 2 X 100, q12H 4 à 7 - Melphalan IV 20 3 - Mini-BEAM (10)         Carmustine (BCNU) IV 60 1 - Etoposide IV 75 2, 3, 4, 5 - Cytarabine IV 2 x 100, q12H 2, 3, 4, 5 - Melphalan IV 30 6 - BEAM (11)         Carmustine (BCNU) IV 300 -6 - Etoposide IV 2 x 100, q12H -5, -4, -3, -2 - Cytarabine IV 2 x 200, q12H -5, -4, -3, -2 - Melphalan IV 140 -1 - 1. Bonadonna etal. Ann. Intern Med. 1986;104:739-7462. Diehl et al. New Engl J Med. 2003; 348(24): 2386-3953. Klimo and Connors.J. Clin. Oncol.1985;: 3:1174-11824. Arakelyan et al. Cancer 2008 ;113 (12) : 3323-30.5. Fermé et al. Ann. Oncol1995;6:543-5496. Josting et al. Ann Oncol, 13 (2002):1628-357. Moskowitz et al. Blood 2001; 97: 616-238 Baetz et al. Ann Oncol2003;14:1762-67.9. Pfreundschuh et al. J Clin Oncol1994;12: 580-8610. Colwill et al. J Clin Oncol1995;13:396-402. 11. Chopra et al. Blood 1993;81:1137-1145  lymphomes du manteau (MCL)  A - Présentation générale,épidémiologie Les MCL sont des lymphomes rares, leur incidence étantévaluée à 2/100.000/an. Ils représentent 6% des lymphomes malins non Hodgkiniensdans les pays occidentaux. Il s’agit d’une pathologie de l’adulte,généralement après sont restreints aux adultes après 45 ans. L’âge médian audiagnostic est de 63 ans. Le sex ratio est de 3 hommes pour une femme.Ce sont des lymphomes habituellement disséminés d’emblée austade IV, avec des localisations ganglionnaires et une atteinte myélo-sanguine.Des localisations extraganglionnaires, notamment ORL et digestives, sontfréquentes. Il existe une forme rare de type polypose lymphomatoïde disséminéesur l’ensemble du tube digestif, y compris le colon. Les formes strictementlocalisées au stade I sont rarissimes. Enfin, il existe une rare présentationexclusivement sanguine et médullaire, sans syndrome tumoral hormis parfois unesplénomégalie isolée. Ces formes leucémiques avec t(11 ;14) pourraientêtre de meilleur pronostic. Classiquement classés dans les lymphomes indolents, ilssont pourtant de mauvais pronostic avec une médiane de survie de 3-4 ans quelque soit l’âg, et constituent une des hémopathies lymphoïdes les plus graves. Mêmesi les stratégies thérapeutiques globales sont aujourd’hui mieux définies notammentchez les sujets de moins de soixante cinq ans, il n’existe pas de consensus surla chimiothérapie de première ligne. Récemment, un index pronostique a été proposé par le MCLNetwork Européen, le MIPI score (MCL International Prognostic Index) intégrantl’âge, le taux de LDH, l’état général selon l’ECOG, le nombre de leucocytes.L’index de prolifération Ki67 est probablement un facteur prédictif de lasurvie très important et son évaluation fait l’objet actuellement d’un effort destandardisation. B - Bilan diagnostique Il repose sur l’analyse multidisciplinaire d’une piècebiopsique. Deux types histologiques sont reconnus, les formes communes àpetites cellules clivées de type centrocytique et les formes blastoïdes de typeblastique ou pleïomorphe. Il est très utile de pouvoir disposer d’une étude duphénotype des cellules tumorales analysées par cytométrie en flux (CMF) sur descellules en suspension obtenues à partir d’un ganglion, sur sang (si formeleucémique) ou sur moelle osseuse. Ce sont des lymphomes B exprimant une fortedensité d’Ig de membrane composée d’une chaîne lourde M (ou M et D) et d’unechaîne légère le plus souvent lambda. Par ailleurs le profil phénotypiquecaractéristique associe une positivité du CD20 et du CD5, les CD10 et CD23 étanthabituellement négatifs. Le score de Matutes est donc habituellement inférieurou égal à 3, avec une expression forte du CD20 et une positivité du CD79acontrairement à la leucémie lymphoïde chronique. La signature cytogénétique de la maladie est lat(11;14)(q13;q32), mise en évidence par cytogénétique conventionnelle ou parFISH sur un prelevement de sang, de moelle ou de ganglion (suspensioncellulaire). Cette translocation réciproque place le gène bcl1 en amont dulocus du gène des chaînes lourdes d’immunoglobulines, en 14q32, ce qui entraîneune hyperexpression du produit du gène bcl1 : la cycline D1 régulatrice de la phase G1 du cycle cellulaire. La cycline D1 est repérable en immunohistochimie et représente donc un élément incontournable dudiagnostic. Enfin, le facteur de prolifération Ki67 constitue un facteurpronostique important et son expression mérite d’être évaluée au diagnostic.Cependant l’absence de standardisation et de reproductibilité actuelle del’expression de Ki67 invite à réserver son utilisation dans le cadre deprotocoles prospectifs. C - Bilan d’extension Il comprendra un examen physique complet avec une tomodensitométrie(TDM) thoraco-abdomino-pelvienne. Il existe peu de données concernant lasensibilité et la spécificité de la tomographie par émission de positons (TEP)dans les MCL. La sensibilité de la TEP semble plus élevée que la TDM essentiellement pour les formes agressives blastiques [1]. Cet examen n’est cependant pasrecommandé en dehors de travaux prospectifs, tant pour le bilan d’extension quecomme élément d’analyse de la réponse au traitement. La recherche du clone B circulant pourra se faire sur unfrottis sanguin et/ou par immunophénotypage en CMF. Il est habituel d’explorerla moelle par une biopsie ostéomédullaire mais une aspiration médullaire pourun examen cytologique et immunologique en CMF pourrait revêtir la mêmesensibilité. Un examen ORL et digestif (fibroscopie et coloscopie) estnécessaire devant tout signe clinique d’appel. Les atteintes neuroméningée restent rares au diagnosticdans les MCL et l’exploration méningée n’est donc pas obligatoire sauf dans lesformes blastiques très proliférantes en cas de suspicion clinique. En revanche,ces atteintes sont plus fréquentes lors des rechutes, ce qui justifie uneprophylaxie dans certains cas (cf. ci-dessous). La recherche d’une atteinteneuroméningée est basée principalement sur l’examen cytologique (voire par CMF,plus sensible) du LCR.  D – PRISE EN CHARGETHERAPEUTIQUE  1. Abstention thérapeutique et surveillanceDans certaines formes dont la présentation est jugée plusindolente, il est parfois possible de proposer une simple attitude desurveillance vigilante en l’absence de syndrome tumoral initial et de signesgénéraux. Dans les formes exclusivement spléniques, certaines équipes réalisentune splénectomie d’emblée, ce qui permet parfois de repousser de plusieursannées la première ligne de chimiothérapie.  2. Premièreligne de traitementL’association R-Chimio (rituximab-chimiothérapie) estadmise comme référence pour la première ligne de traitement. Cependant, iln’existe pas de réel consensus sur la chimiothérapie à utiliser et, même si lerituximab augmente habituellement les taux de réponse, cela ne se traduit pasde façon évidente en termes de survie [2,3].Concernant les diverses chimiothérapies, le protocoleCHOP a été largement utilisé [4-6] et entraîne des taux de réponse globale (OR)et de réponse complète (RC) respectivement de 57-92% et de 7-30%.L’augmentation de la dose intensité du CHOP (mégaCHOP du Nordik group [7])n’améliore pas ces taux de réponse (OR: 75% et RC: 25%), contrairement aux protocolesrecourant des fortes doses d’aracytine. Ainsi, les taux d’OR et de RC du schémahyperCVAD/Mtx-araC [8] sont respectivement de 92% et 68% et ceux du schéma DHAP[6] de 92% et 84%. Ces résultats sont contrebalancés par les effets toxiqueshématologiques de grade 3-4 qui oscillent entre 50% pour le DHAP et 100% pourl’hyper-CVAD, limitant leur utilisation aux sujets jeunes. L’hyperCVAD de plusest responsable de dysmyélopoièses [9]. D’autres schémas offrent un rapportefficacité/toxicité intéressant comme le schéma VAD associé au Chlorambucil(VAD+C) qui permet l’obtention de taux d’OR et de RC de 73% et 46% moyennantune toxicité hématologique de grade 3-4 de seulement 5%. Par ailleurs, pour les70% de patients présentant moins de 2 facteurs péjoratifs (LDH>N, ECOG³2, lymphocytose>5g/L),les taux d’OR et de CR sont proches de ceux obtenus avec les chimiothérapiesles plus agressives (OR: 85% et RC: 58%) [10].   3. Apport des anticorps monoclonauxLe rituximab (MabtheraR) en monothérapiepermet l’obtention de 20 à 40% de réponse au diagnostic ou en rechute [11,12],dont 0 à 15% de RC. La durée médiane de réponse est de 1 an et dépend de laréponse initiale (RC vs RP). Cet anticorps monoclonal a un effet habituellementsynergique avec les chimiothérapies. Les taux d’OR des R-CHOP [2], R-hyperCVAD [13]et R-DHAP [14] sont respectivement de 94%, 99% et 96% et les taux de RC de 34%,87% et 92%. De façon étonnante il n’est pas synergique avec le schéma VAD+C,les taux de réponse du R-VAD+C étant les mêmes que ceux du VAD-C (OR: 72% et RC:44%) [10]. L’impact sur la survie globale du rituximab associé au CHOP n’estpas démontré en première ligne [21]. Par contre, en rechute, l’associationR-FCM (R-fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone) est supérieure à FCM (OR:58% vs 46% et RC: 29% vs 0%), ceci se traduisant par une améliorationsignificative de la survie globale [15].EnFrance un consensus existe aujourd’hui pour l’utilisation du R-DHAP en premièreligne notamment chez les sujets jeunes.  4. Intensificationavec autogreffeLes chimiothérapies myéloablatives suivies d’autogreffe,possibles chez les patients de moins de 65 ans chimiosensibles, permettent destaux de survie à 3 ans de 80-90% et des taux de survie sans progression de53-72% [7,14,16-19]. Sur la seule étude de phase III disponible actuellement,l’autogreffe améliore significativement la survie sans progression avec unetendance non significativement démontrée pour la survie globale [17]. Récemment,le Nordik group a publié, avec une séquence R-maxiCHOP alternée avec R-HDAraCsuivie d’autogreffe conditionnée par R-BEAM, une survie globale et une surviesans progression de respectivement 70% et 66% à 6 ans avec, pour la premièrefois, aucune rechute après 5 ans[18]. Cependant, certains auteurs rapportentavec des médianes de suivi plus longues des rechutes plus tardives, laissantplaner le doute sur un réel pouvoir curatif de l’autogreffe [20].Les conditionnements de l’autogreffe incluant uneirradiation corporelle totale (ICT) ont été initialement privilégiés(Endoxan-ICT [17], TAM [16], Alkeran-ICT [18] mais aucun n’a fait lapreuve de sa supériorité. La tendance se fait vers l’abandon de l’ICT et vers desconditionnements incluant le rituximab comme le R-BEAM [18]. En effetl’addition du rituximab aux conditionnements permet une amélioration de lasurvie sans évènement soulignée par le groupe italien avec une stratégie d’autogreffesséquentielles dans le schéma R-HDS [19], et confirmée par le groupe allemandqui délivre deux doses de rituximab avant Endoxan-ICT à 12 grays après un CHOPou un RCHOP [21].L’intérêt de la purge in vivo par rituximab avant recueilde Cellules souches périphériques est discuté, le niveau de contamination dugreffon évalué par RQ-PCR ne semblant pas influencer la survie sans avènementpour le groupe allemand [22]. Pour le Nordik group par contre la noncontamination permettrait une amélioration de la survie [18]. 5. Traitement d’entretienAucuneétude à ce jour n’a évalué l’intérêt d’un tel traitement en première lignecomme en rechute. Il n’y a donc pas lieu, hors essai thérapeutique, de proposerune telle alternative aux patients. 6. Evaluation de la réponse au traitementEllese fait habituellement selon les critères de Cheson de 1999 avec une évaluationclinique, tomodensitométrique et médullaire. La TEP de fin de traitement ne semble pas revêtir une valeur pronostique supérieure à la TDM pour la seule étude disponible actuellement sur 37 patients [1]. On ne peut donc pasrecommander la TEP comme élément de surveillance en dehors d’étudesprospectives. L’intérêt de l’évaluation de la maladie résiduelle est encore encours d’analyse. 7. Surveillance post-thérapeutiqueUnesurveillance des patients tous les 3-4 mois dans l’année qui suit la fin dutraitement semble raisonnable, puis tous les 6 mois. Elle comprendra unesurveillance clinique et tomodensitométrique. La surveillance par TEP n’est pasrecommandée en dehors des essais cliniques. 8. Traitement des rechutesAucuntraitement n’est référencé comme consensuel actuellement. L’inclusion despatients dans des essais thérapeutiques est donc souhaitable. Monothérapiessans rituximab : les taux de réponse globale (OR) oscillent entre10% à 50% pour les drogues qui ont fait l’objet de publications avec de faibleseffectifs (fludarabine, thalidomide, temsirolimus, zevalin). L’étude Pinnacle,incluant 141 patients traités par le bortezomib (VelcadeR) rapportedes taux de réponse de 43% avec 8% de RC ; ces malades ont reçu 4 cyclesde bortezomib à 1.3 mg/m2 aux J1, 4, 8 et 11 pour des cycles de 21jours. Cette drogue est étudiée actuellement dans des associations de premièreligne. Associationssans rituximab : des taux d’OR entre 42% et 75% sont rapportéesavec les schémas VAD+/-C, gemcitabine+/-platine, fludarabine+ cyclophosphamide+/-mitoxantrone.Associationsavec rituximab : des taux d’OR de 50% à 92% sont rapportés avecles schémas R-thalidomide, R-chloraminophène, R-lenalidomide, R-bortezomibvelcade-dexa(BoRiD) ,R-bendamustine+/- mitoxantrone, R-gem-oxa. 9. AllogreffeEllea certainement une place en rechute. Les quelques études publiées rapportentdes résultats intéressants avec des conditionnements non myéloablatifs [23,24] REFERENCES 1. BrepoelsL, Stroobants S, De Wever W, et al. Positron emission tomography in mantle celllymphoma. Leuk Lymphoma. 2008;49:1693-1701.2. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, etal. Immunochemotherapywith rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisonesignificantly improves response and time to treatment failure, but notlong-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma:results of a prospective randomized trial of the German Low Grade LymphomaStudy Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005;23:1984-1992. 3. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, etal. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients withindolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J NatlCancer Inst. 2007;99:706-714.4. 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Le LZM splénique et ganglionnaire est moins fréquent,représentant respectivement 20% et 10% des LZM, et compte pour moins de 1% desLNH.De plus en plus d’arguments sont en faveur d’une associationentre les LZM (MALT, splénique et ganglionnaire) et des stimulationsantigéniques chroniques, soit par des auto-antigènes dans le cadre de maladiestelles que la thydoidite de Hashimoto, le syndrome de Gougerot-Sjögren et lapneumopathie interstitielle lymphoïde, soit par des pathogènes microbiens telsque Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni,Chlamydia psittaci et le virus de l’hépatite C (VHC).  B - Diagnostic positif  Le diagnostic initial de LZMrepose, comme pour n’importe quel lymphome malin, sur une biopsie de la lésionrévélatrice: ganglionnaire, extra-ganglionnaire (amygdale, peau, estomac,etc.), ou sur une pièce de splénectomie, en vue d’un examen histologique. Dans le cas particulier du LZMsplénique, l’hémogramme est généralement anormal avec une élévation du taux delymphocytes supérieur à 5.109/ L, associée ou non à des cytopénies.Parfois, les lymphocytes circulants sont anormaux cytologiquement et présententun aspect particulier avec des villosités à leur surface (lymphocytes villeux)et un clone peut être identifié à l’ immunophénotypage (CD5-, CD19+, IgM high,IgD low) L’examen cytologique de la moelle osseuse montre un envahissement parces mêmes cellules dans 90% des cas. L’étude morphologique et immunophénotypiquede ces cellules va permettre le diagnostic de LZM splénique. La mise enévidence d’anomalies cytogénétiques caractéristiques (trisomie 3, anomalies en7q…) confirmera le diagnostic. Lorsque ni le sang ni la moelle osseuse ne sontenvahis, le diagnostic ne pourra être établi que sur l’examen histologique dela rate après splénectomie. C - Bilan d’extension au diagnostic Lebilan d’extension à réaliser pour les LZM splénique et ganglionnaire estidentique à celui préconisé pour les lymphomes malins d’autre histologie avecla réalisation des examens suivants : - un scanner thoraco-abdomino-pelvien, le TEP-scannerétant optionnel.- un hémogramme, un myélogramme et une biopsiemédullaire- un bilan biologique comportant le taux de LDH- les sérologies des hépatites B et C et HIV- un bilan d’autoimmunité avec la recherche d’unfacteur rhumatoïde et d’une cryoglobuline, surtout en cas de positivité de lasérologie de l’hépatite C. Pourles lymphomes du MALT, ce bilan d’extension n’est pas standardisé notamment ence qui concerne le nombre de sites anatomiques à explorer. Un bilanpré-thérapeutique très complet comportant des examens invasifs pour évaluer précisémentl’extension de la maladie n’est probablement pas nécessaire. La recherched’agents infectieux est à effectuer en fonction de la topographie deslocalisations lymphomateuses. Helicobacter pylori dans les localisationsdigestives, Borrelia burgdorferi dans les localisations cutanées,Campylobacter jejuni dans les localisations jéjunales, Chlamydiapsittaci dans les localisations des annexes oculaires et le virus del’hépatite C (VHC) dans toutes les localisations. Le Tableau 1 indiquela stratégie pour l’évaluation de l’extension qui peut être proposée. D - Stratégies thérapeutiques Letraitement des LZM n’est pas standardisé. Les conduites à tenir proposées icipour les patients vus en première ligne sont des recommandations basées sur lespublications les plus récentes. Elles sont résumées dans le Tableau 2. 1. Pour les patients porteurs d’un lymphome du MALT, et malgréune littérature très abondante sur la physiopathologie de ce type de lymphomed’étude, peu de publications existent par contre sur le traitement. Le groupeinternational d’étude des lymphomes extra-ganglionnaires (IELSG) tente avecsuccès depuis une dizaine d’années de regrouper les médecins prenant en chargeles lymphomes du MALT et les premiers essais cliniques prospectifs commencent àêtre publiés. a) Pour les stades localisés, il y a deplus en plus d’arguments pour le choix d’une antibiothérapie seule commetraitement initial. Pour les lymphomes de MALT gastrique, l’éradication d’H.pylori peut conduire à la régression complète du lymphome dans près de80% des cas, avec une médiane pour l’obtention de cette réponse d’environ 6mois [1,2]. Pour les lymphomes du MALT de l’intestin grêle, de la peau et desannexes oculaires, des réponses objectives ont été observées chez quelquespatients après traitement antibiotique seul [3-5]. Il est cependant encoreimpossible de savoir si cette éradication microbienne peut aboutir à laguérison définitive de la maladie. Ainsi, pour les lymphomes du MALT gastrique,une monoclonalité B recherchée par PCR peut persister après disparitionhistologique des lésions lymphomateuses, suggérant que l’éradication d’H.pylori supprime mais n’éradique pas le clone lymphomateux[6]. Larecherche d’anomalies cytogénétiques est conseillée car certaines, et enparticulier la translocation t(11 ;18), sont associées à une résistance autraitement antibiotique.Aucunguide précis n’existe pour le traitement des lymphomes du MALT résistant àl’antibiothérapie, ou de ceux non associés à des agents microbiens. Pour lesstades localisés, le traitement local (radiothérapie ou chirurgie) vagénéralement permettre de contrôler la maladie [7,8]. Cependant, il estimportant de prendre en compte les complications respectives des différentstraitements locaux pour les choix thérapeutiques, par exemple cataracte etirradiation orbitaire, troubles dyspeptiques et gastrectomie, etc… et, de lescomparer avec l’efficacité et la tolérance de traitements généraux (anticorpsmonoclonaux, chlorambucil, cyclophosphamide, fludarabine, etc).b) Pour les stades disséminés, une chimiothérapiepar monochimiothérapie recourant à des agents alkylants (cyclophosphamide ouchlorambucil) ou à de la fludarabine peut permettre d’obtenir un taux derémission complète de 75%. [9]. Les polychimothérapies comportant uneanthracycline sont à réserver aux patients présentant une transformation histologiqueou des critères de forte masse tumorale (ex. taux de LDH élevé, masse tumorale> 7cm). Par ailleurs, il a été récemment montré que l’anticorps anti-CD20 rituximab,pouvait apporter des taux de réponses autour de 75% [10,11], quel que soit le stadede la maladie – localisé ou disséminé -, et pourrait occuper une place importantedans la prise en charge des lymphomes du MALT.  2. Pour les patients porteurs d’un LZMsplénique,la stratégie thérapeutique consiste d’abord à décider s’il convient de traiterle patient ou non. Si le malade est asymptomatique et présente unesplénomégalie minime, il peut être suivi sans traitement [12-15]. L’absence detraitement en telles circonstances n’influence pas l’évolution de la maladie etces patients restent généralement stables pendant une dizaine d’années [13,16].Lorsqu’ilexiste une indication thérapeutique (splénomégalie symptomatique et/oucytopénie), la splénectomie est le traitement de choix, même chez les patientsâgés [14]. La chimiothérapie seule peut être proposée initialement chez des maladesprésentant une contre-indication à la chirurgie mais qui doivent être traités,ou chez des patients qui progressent après splénectomie. Les agents alkylants(chlorambucil ou cyclophosphamide) ou les analogues de purines (fludarabine)semblent efficaces alors que la cladribine semble avoir moins d’intérêt [14,17,18].Ces chimiothérapies sont parfois mal supportées d’un point de vuehématologique, surtout chez les patients cytopéniques avant traitement. Délivréesde façon adjuvante après splénectomie, elles vont permettre d’augmenter lenombre de réponses complètes, mais sans impact sur le risque de rechute, ni surle risque de transformation histologique, ni sur la survie, si l’on compareavec les patients qui ne reçoivent pas de chimiothérapie adjuvante [14]. Lerituximab peut apporter de très bonnes réponses chez des malades réfractaires àla chimiothérapie standard (expérience personnelle). La radiothérapie spléniqueà faible dose a été proposée chez les patients inopérables ou présentant unehématopoièse insuffisante. Une poly-chimiothérapie peut être proposée devantl’existence de facteurs pronostiques de gravité – taux de LDH élevé, présencede symptômes B – ou devant la constatation de grandes cellules (>20%). Pourles patients infectés par le virus HCV, un traitement antiviral par interféron-a seul ou par uneassociation interféron-a-ribavirinepeut être proposé avec une réponse attendue tant en ce qui concerne laréduction de la lymphocytose que celle de la splénomégalie [19].  3. Pourles patients porteurs d’un LZM ganglionnaire, des recommandationsthérapeutiques sont difficiles à donner devant le peu de données à notredisposition. Si la maladie est généralement indolente avec une survie globalesimilaire à celle des LZM spléniques, la durée de la survie sans progressionest courte et il est donc logique de proposer un traitement basé sur unechimiothérapie comportant une anthracycline de type CHOP, associée à durituximab [20]. Une intensification avec autogreffe de cellules souches peutêtre proposée aux patients jeunes présentant un score IPI élevé. Cependantaucune donnée n’a été rapportée pour valider cette stratégie. Dans de rares cas,le traitement antiviral peut être efficace chez les patients infectés par levirus de l’hépatite C.  Références 1. WotherspoonA, Doglioni C, Diss T, et al. Regression of primary low-grade B-cellgastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication ofHelicobacter pylori. Lancet. 1993;342:575-577.2. Chen L, Lin J, Tai J, et al.Long-term results of anti-Helicobacter pylori therapy in early-stage gastrichigh-grade transformed MALT lymphoma. 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Recommandations pour l’évaluation del’extension des lymphomes de MALT au diagnostic > Interrogatoire avec antécédents et histoire de la maladie Examen clinique complet Examens d’imagerie - Radiographie pulmonaire (face et profil) - Scanner thoraco-abdomino-pelvien   Tests biologiques - Numération formule sanguine (avec examen cytologique du frottis) - Taux de LDH - Taux de b2-microglobuline - Electrophorèse sérique et immunoélectrophorèse - Fonctions rénale et hépatique - Sérologie HIV - Sérologie HCV - Taux d’albumine (optionnel)   Biopsie médullaire   Examens à réaliser selon les symptômes présentés par le patient - Atteinte gastro-intestinale - Atteinte gastrique : endoscopie et échoendoscopie; recherche histologique systématique Helicobacter pylori sur les biopsies - Atteinte intestinale: coloscopie +/- transit de l’intestin grêle;en cas d’atteinte de l’intestin grêle recherche systématique de Campylobacter jejuni sur prélèvement biopsique par PCR, hybridation in situ et/ou immunohistochimie   - Atteintes non-gastro-intestinales - Poumon: endoscopie + lavage broncho-alvéolaire - ORL: (glandes salivaires, amygdales, parotide): examen ORL et échographie - Thyroide: échographie/scanner du cou et hormonémie thyroidienne - Oculaire (conjonctive): IRM et examen ophtalmologique; recherche de Chlamydia psittaci: parPCR sur prélèvement biopsique et sur les cellules mononuclées sanguines - Peau: recherche de: Borrelia burgdorferi: par PCR sur la biopsie envahie - Sein: scanner   Selon le traitement propose au patient - Echocardiographie - Conservation de sperme     * Si pas d’infection à H. Pilori, le traitement en première ligne peut être soit un traitement anti-HP ou une monochimiothérapie   Tableau 2. Recommandations pour le traitement des LZM   maladiede Waldenström  A - Définition et généralités La maladie de Waldenström (MW) est unsyndrome lymphoprolifératif B caractérisé par une infiltration médullaire par descellules lymphoplasmocytaires et la sécrétion d’une IGM monoclonale.Son incidence est faible, de l’ordre de 3,4 cas parmillion d’habitants chez l’homme et 1,7 cas chez la femme. C’est une pathologiedu sujet âgé, avec un âge médian de 63 ans au diagnostic. Seulement 1% despatients ont moins de 40 ans. Le sex ratio H/F est de 2. B - Diagnostic [1] Les critères diagnostiques définis lors du deuxième Workshopsur la MW sont les suivants [2] :§  IgM monoclonalesérique quelle que soit sa concentration,§  Infiltration aumyélogramme par des petits lymphocytes avec différenciation plasmocytaire,§  Infiltration souventdiffuse à la biopsie médullaire,§  Phénotype descellules tumorales : IgM+, CD5-/+, C10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-,CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-.Lesexamens suivants sont recommandés au diagnostic :Dans tous les cas :§  Interrogatoiredu patient pour rechercher des signes généraux, des éléments en faveur d’uneneuropathie périphérique, le plus souvent sensitive, une acrocyanose, unsyndrome de Raynaud, des signes d’hyperviscosité. §  Examenclinique avec palpation de la rate et des aires ganglionnaires§  Hémogrammeavec examen du frottis sanguin, VS, béta2 microglobuline§  Electrophorèseet une immunofixation (ou immuno-électrophorèse) des protides sériques, uneprotéinurie des 24h avec électrophorèse et immunofixation des urines, un dosagepondéral des immunoglobulines §  Test deCoombs direct avec recherche d’agglutinines froides, une recherchecryoglobulinémie. La détection de celle-ci nécessite impérativement uneévaluation du tracé électrophorétique sur un prélèvement réalisé et transportéà 37°.§  SérologieVHC, un bilan d’hémostase§  Myélogramme.Un myélogramme normal requiert la réalisation d’une biopsie médullaire. Lorsdes investigations médullaires, outre l’immunophénotypage, un caryotype +/-FISH sur les cellules tumorales est recommand駠 En cas desyndrome tumoral périphérique, un scanner thoraco abdomino pelvien estrecommand駠 En cas desyndrome d’hyperviscosité clinique : un examen du fond d’œil §  En cas deprotéinurie, la présence de chaînes légères doit être vérifiée; une protéinurieglomérulaire doit faire rechercher une amylose§  En cas deneuropathie, un électromyogramme doit être effectué. Ses résultats et lesdonnées cliniques orientent la recherche du type d’anticorps dirigé contre l’undes constituants des nerfs périphériques (anti-MAG ou autre). Unecryoglobulinémie, une amylose peuvent également être responsables deneuropathies,Pourdes raisons pronostiques et thérapeutiques, un (exceptionnel) myélome à IgMdoit être éliminé en s’aidant de la morphologie, de l’immunophénotypage (cellulesCD20 -, CD38+, CD138+, CD56+), de la cytogénétique avec FISH à la recherched’une translocation impliquant le chromosome 14 (11;14) (q13 ;q32), et de la recherche de lacunes osseuses. [3] C – Pronostic La médiane de survie d’un MW varie de 5 à 10ans. Celle des patients asymptomatiques au diagnostic est de 15 ans, supérieureà celle des patients nécessitant un traitement (8 ans), mais la médiane desurvie à partir du traitement est identique dans les deux groupes. La plupartdes études identifient trois principaux facteurs défavorables: l’âge supérieurà 65 ans, l’abaissement du taux d’hémoglobine à moins de 11.5 g/dl, l’élévationdu taux de béta2 microglobuline supérieure à plus de 3 mg/l [4]. Un indexpronostique international a été établi pour les patients symptomatiques: enplus de ces 3 éléments, il prend en compte l’importance du composant monoclonalà plus de 70 g/l et l’apparition d’une thrombopénie à moins de 100 000/mm3.Traités par monochimiothérapie (alkylants ou analogue des purines), les patientsâgés de moins de 65 ans avec au plus un seul critère de gravité sont à risquefavorable. Les patients avec trois critères défavorables ou plus sont à hautrisque. Les autres patients sont à risque intermédiaire. [5] Les médianes desurvie correspondantes sont indiquées dans le tableau ci-dessous.         > Table : Index pronostique International chez les patients porteurs de MW et nécessitant la mise en route d’un traitement de première ligne [5] Risque Nombre de facteurs de risque % des patients Médiane de survie Faible 0 ou 1 (sauf l’âge) 27 142.5 Intermédiaire Age ou 2 38 98.6 Elevé ³ 3 35 43.5  D - Prise en charge des formes asymptomatiques Lescritères pour initier un traitement sont :§  La présencede signes généraux (sueurs, fièvre, altération de l’état général)§  Une activitédélétère de l’IgM (syndrome d’hyperviscosité, cryoglobulinémie, neuropathiepériphérique sévère, maladie des agglutinines froides, amylose AL, etc.)§  Une anémie9/l§  Une massetumorale importante §  Le taux del’IgM n’est pas un critère thérapeutique, mais une IgM élevéenécessite la recherche d’un syndrome d’hyperviscosité clinique, etl l’examen dufond d’œil à la recherche d’hémorragies rétiniennes et d’exsudats. Enl’absence de tels critères une simple surveillance s’impose (« Watch andWait ») [6]  E - Traitement des formes symptomatiques [7,8] Lesrecommandations sont difficiles car il n’existe que 2 études randomisées [9,10].1. Lesplasmaphérèses constituent un moyen de réduire rapidement le taux d’IgMmais ne représnetent pas un traitement de fond de l’hémopathie.2. Lesmédicaments efficaces sont les suivants :a) Lesagents alkylants : §  Lechlorambucil permet d’obtenir une réponse chez 50% à 70% des patients. Un essaiprospectif comparant une faible dose en continu à des doses intermittentes amontré une survie identique [9]. La durée du traitement est au maximum de 18mois. L’adjonction de corticoïdes est inutile en l’absence de cytopénies autoimmunes. §  Lespolychimiothérapies (COP, CHOP, etc) ne semblent pas supérieures auchlorambucil en terme de réponses mais aucune conclusion n’est possible enl’absence d’essais randomisés.b) Lesanalogues des purines :§  Lafludarabine ou la cladribine permettent d’obtenir entre 38 et 80% de réponsesavec une durée de réponse de 13 à 36 mois. Certaines études font cependantsuspecter un risque accru de leucémie aiguë ou de myélodysplasie, voire detransformation histologique chez les patients traités par fludarabine [11].c) Les anticorps monoclonaux :§  Le rituximab induit entre30 et 50% de réponses avec une durée de réponse de 7 à 27 mois. Un syndrome deremontée paradoxale et transitoire du composant monoclonal (flare syndrome) aété rapporté avec l’emploi de rituximab, surtout en monothérapie.d) Le bortezomib§  Induit uneréponse dans environ 30 % des cas avec une durée de réponse de 10 mois [12]. Latoxicité neurologique nécessite une surveillance attentive.e) Les associationsDes taux de réponse beaucoup plus élevés (55 à 88%) etdes durées de réponse estimées entre 13 et 36 mois ont été rapportés récemmentpar des combinaisons d’analogue des purines (principalement fludarabine) avecle cyclophosphamide [13-16].Le rituximab a été associé à la fludarabine ou à d’autresanalogues des purines, seuls ou associés au cyclophosphamide, dans des essaisnon randomisés. Les taux de réponses étaient de 78 à 94% pour des durées deréponse estimées entre 12 et 51 mois. [13,17-19] Le thalidomide a également étéassocié au rituximab chez 23 patients. Le taux de réponse était de 68%, ladurée de 38 mois [20]. Cette association peut s’avérer utile dans les formestrès cytopéniques.L’association dexamethasone - rituximab – cyclophosphamidese solde également par un taux de réponse comparable aux associations précédentes(83%), avec une réponse persistante des cas à 2 ans dans 77% des cas. [21].Un essai allemand destiné aux patients porteurs de lymphomenon Hodgkinien (LNH) indolent a été proposé à 40 patients porteurs de LNHlymphoplasmocytaire/MW. Cet essai comparait l’adjonction au rituximab de labendamustine ou du CHOP : ces taux de réponse sont respectivement de 96 et94% avec une meilleure tolérance pour la bendamustine [22]. D’autres associations sont en cours d’évaluationnotamment par dexamethasone - bortezomib et rituximab.f) Le choix thérapeutiqueEn dehors des essais contrôlés,indispensables pour une meilleure compréhension de la maladie et de sa prise encharge, le choix thérapeutique se porte de plus en plus sur les associations.L’association rituximab + chimiothérapie augmente le taux de réponse globale etla durée de réponse dans des essais non randomisés et est recommandée enpremière ligne. F - Traitement des patients en rechute ouréfractaires primaires  En rechute, l’indexpronostique international permet d’identifier les patients à haut risque [23].La fludarabine s’est révélée supérieure à une chimiothérapie de type CAP dansun essai randomisé mené chez des patients en première rechute aprèschlorambucil [10]. La première ligne de traitement peut être reconduite si ladurée de la première réponse s’est avérée à un an. Dans les autres cas, si larechute est précoce ou s’il existe une résistance primaire, les recommandationspeuvent être les suivantes :§  Fludarabineou rituximab après chlorambucil.§  Fludarabine etcyclophosphamide avec ou sans rituximab (FC ou FCR), ou chlorambucil si lepatient est réfractaire à la fludarabine.§  Le bortézomib,seul ou en association avec le rituximab, peut être une alternative. §  Lesintensifications avec allogreffe ou autogreffe sont encore en coursd’investigation. [24] G - Le suivi  1. Pour les patients asymptomatiques, uneconsultation tous les 6 mois s’impose avec examen clinique, NFP etélectrophorèse des protides. Le taux d’IgM doit être impérativement mesuré surl’électrophorèse et non sur la technique néphélomètrique de dosage pondéral del’IgM. [6].2. Pour les patients traités, l’évaluationde la réponse est appréciée sur la disparition des symptômes et du syndrometumoral et sur l’évolution du pic monoclonal à l’électrophorèse. Une bonneréponse est obtenue si la diminution de ce pic est supérieure à 50% avec régressiondes autres signes [25]. Une réponse complète est obtenue si l’immunofixation s’avèrenégative et l’examen médullaire normal.Il a été rapporté des réponses médullaires complètes avecpersistance d’un composant monoclonal et inversement des disparitions ducomposant monoclonal avec persistance d’une localisation médullaire détectableen immunocytométrie [26].Le délai de survenue de la réponse peut être extrêmementvariable d’un patient à l’autre et le délai d’obtention de la meilleure réponsepeut atteindre 3 à 6 mois.La correction des cytopénies peut être retardée du faitde la toxicité hématologique des traitements délivrés.     REFERENCES1. Dimopoulos MA, Kyle RA,Anagnostopoulos A, SP. T. Diagnosis and management of Waldenstromsmacroglobulinemia. J Clin Oncol 2005;23:1564-1577.2. Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, etal. 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Stockholm;2008.  MYELOFIBROSEPRIMITIVE (MP) Lamyélofibrose primitive (MP) est le plus rare des syndromes myéloprolifératifs(600à 800 patients en France, de 3 à 7 nouveaux cas/milliond’habitants/an) ; elle touche habituellement des sujets dont l’âge moyenau diagnostic se situe entre 60 et 65 ans.  A - Le bilan initial Lamaladie est d’ordinaire asymptomatique mais elle peut parfois s’accompagnerdune asthénie, d’un syndrome anémique et de signes généraux, signant alors leplus souvent une maladie évolutive ou en transformation.Lediagnostic est suspecté devant la découverte d’une splénomégalie et/oud’anomalies de l’hémogramme.Lasplénomégalieest la caractéristique clinique prédominante, quasi constante au diagnostic etde taille croissante avec l’évolution. Son absence persistante doit faireremettre en cause le diagnostic. Une échographie ou un scanner abdominalpeuvent être utiles pour confirmer la splénomégalie, sa taille et son caractèrehomogène. Une hépatomégalie est présente dans la moitié des cas, desadénopathies périphériques sont très rares et de volume modéré. L’hémogrammeesttrès évocateur avec des déformations caractéristiques des hématies (en larmes)et une érythromyélémie quasi constante. L’hyperleucocytose est habituellementmodérée, la numération plaquettaire est quant à elle variable, volontiersaugmentée au début. Il existe une anémie dans ¾ des cas ; une hémoglobinenormale, voire élevée justifie une mesure isotopique du volumeglobulaire pour exclure une maladie de Vaquez. La numération desprogéniteurs CD34+ circulants est généralement élevée,traduisant à la fois le caractère excessivement prolifératif de cesprogéniteurs et leur migration dans le sang du fait de la fibrosemédullaire ; une numération à moins de 10 cellules CD34+ par µlchez un patient non encore traité doit faire douter du diagnostic.Lanumération CD34+ constitue un indice prolifératif généralementcorrélé avec l’augmentation des LDH ; le suivi des CD34+ estintéressant car une augmentation importante est un présage de transformationaiguë. [3]Laponction médullaire est habituellement vouée à l’échec en raison de lafibrose. Labiopsie ostéo-médullaire est l’élément essentiel du diagnostic. Ellemontre l’association d’une prolifération mégacaryocytaire dystrophique, d’unefibrose réticulinique et/ou collagène indispensable au diagnostic et d’unenéoangiogénèse.Larecherche de la mutation V617F de JAK2 est positive dans unpeu plus de 50% des cas, volontiers homozygote, et confirme le diagnostic desyndrome myéloprolifératif.Lecaryotype,rarement réalisable sur la moelle faute de possibilité d’aspiration, estsouvent fructueuse sur prélèvement sanguin. Elle ne vise plus tant à éliminerle diagnostic de leucémie myéloïde chronique qu’à préciser l’évaluationpronostique (caractère péjoratif d’un caryotype anormal).D’autresexamens paracliniques (scintigraphie médullaire, étude ferrocinétique, IRM) sontrarement utiles sauf dans les formes atypiques. B - Evolution, Pronostic et Surveillance  L’évolution,chronique et insidieuse, est émaillée de complications souventmulti-factorielles : anémie dépendante des transfusions, complications del’hyperuricémie, foyers de métaplasie myéloïde de sièges divers, thromboses,hypertension porte, hypertension artérielle pulmonaire. 10 à 15% des patientssont exposés à une transformation leucémique aiguë, d’autres évolueront vers untableau de cachexie majeure. La médiane de survie est de 69 mois [6],avec de grandes variations individuelles. L’âge élevé et le caractèresymptomatique de la maladie sont des critères défavorables. L’anémieest le paramètre pronostique majeur avec une limite à 10 g/dl d’hémoglobine. Lesvaleurs extrêmes de la numération leucocytaire (inférieure à 4 ousupérieure à 30.109/ l) sont péjoratives ainsi que les anomaliescytogénétiques. Le score pronostique de Lille [4], établi de façonsimple en fonction de l’hémoglobine et de la leucocytose a prévaludepuis sa publication en 1996. Une coopération multicentrique a récemmentdéfini un index pronostique international basé sur les mêmes variables, plusl’âge, l’existence ou non de signes généraux et la proportion de blastescirculants [6]. Il s’ensuit une stratification en 4 groupes de risquepermettant d’orienter les décisions thérapeutiques, notamment l’allogreffe chezles patients jeunes. Lasurveillance de la maladie est simple, essentiellement clinique (état général,splénomégalie) aidée de l’hémogramme. Les critères de réponse aux traitementsont été également définis par le groupe de travail international [11]. C - Le traitement 1. Lestraitements conventionnels sont symptomatiques Ilsvisent à améliorer la myéloprolifération et/ou les cytopénies.a) Des transfusions sonthabituellement nécessaires en cours d’évolution. Il faut vérifier avant d’yrecourir l’absence de cause éventuellement curable (carence, auto-immunité).Les transfusions répétées peuvent induire une hémochromatose et un traitementchélateur du fer se justifie en cas d’élévation de la ferritinémie au-delà de1000 ng/ml.b) La chimiothérapie orale s’adresseaux formes prolifératives. Elle est surtout basée sur l’hydroxyurée à doseslimitées (500 mg à 1g/j) avec une efficacité d’environ 50 % sur lasplénomégalie volumineuse (débord splénique de plus de 10 cm) et/ou symptomatique, l’hyperleucocytose (supérieure à 30.109/l) et lathrombocytose. Le pipoproman est une alternative. L’anagrélide seul ou associéà l’un des produits ci-dessus traite plus spécifiquement la thrombocytose. Le melphalan peut s’envisager dans les cas réfractaires. La cladribine a étéemployée chez des patients évolués avec une efficacité limitée et variable (B).c) L’androgénothérapie et notammentle danazol (à la dose de 600 à 800 mg/j) peut améliorer les cytopénies (anémiedans 1/3 des cas, thrombopénie dans la moitié des cas) avec une toxicitéréduite et réversible et un délai d’efficacité prolongé (3 à 6 mois).d) La corticothérapie (à la doseinitiale de 0.5 à 1mg/kilo/j) est plus rapidement efficace sur les cytopénies(dans 1/3 des cas) mais s’accompagne souvent d’une cortico-dépendancenécessitant le maintien de petites doses ultérieures.e) La splénectomie est àenvisager en cas de splénomégalie massive, symptomatique, accompagnée decytopénies (hypersplénisme), après échec des traitements médicaux. Il estimpératif d’effectuer au préalable une évaluation isotopique de l’hématopoïèsemédullaire résiduelle afin d’objectiver les rares formes aplasiques pures pourlesquelles l’intervention est contre-indiquée. Une splénectomie sur ce terrainest toujours délicate et requiert une équipe chirurgicale entraînée ainsiqu’une collaboration sans faille entre anesthésistes, chirurgiens ethématologistes pour gérer les complicatons post-opératoires, pour la plupartprévisibles. La morbidité post-opératoire reste importante, liée surtout à uneinflation cellulaire responsable de complications thrombo-emboliques et justifiantla reprise précoce de l’hydroxyurée.f) La radiothérapie est devenued’emploi exceptionnel : irradiation splénique à petites doses lorsque lachirurgie est contre-indiquée, irradiation de foyers d’hématopoïèse ectopique.Actuellement,seules les formes symptomatiques doivent être traitées afin d’améliorer laqualité de vie. Les formes asymptomatiques sont à surveiller.Aucuneétude n’a démontré à ce jour d’amélioration de la survie par le traitement, endehors de la greffe de progéniteurs hématopoïétiques allogéniques, seulethérapeutique curative.Lesdécisions sont individuelles et très dépendantes de l’expérience de chaquemédecin en l’absence de protocole établi. 2. La greffe demoelle osseuse (ou de progéniteurs hématopoïétiques)a) L’allogreffe est le seultraitement curateur qui puisse être proposé actuellement aux patients atteintsde MP [7,8]; ses modalités sont affaire de services spécialisés. Enconsidérant l’ensemble des patients rapportés dans les études disponibles, elleoffre une probabilité de survie à 5 ans de la greffe aux alentours de 50 % (A) mais,lorsque les patients sont proposés à la greffe de façon optimisée, cesrésultats atteignent 75 % avec des donneurs HLA identiques de la fratrie. Le greffon allogénique peut provenir d’un membre de la fratrie HLA compatible ou d’un donneur non apparenté HLA compatible. Le conditionnementutilisé peut être myéloablatif ou non.C’estla mortalité engendrée par la procédure de greffe, davantage que les rechutesde la maladie, qui est responsable de la majeure partie des échecs des greffesallogéniques dans cette indication. Cette mortalité liée à la greffe estd’autant plus importante que la maladie est à un stade avancé et le patient âgéau moment de la greffe. b) Une greffe allogénique est le plussouvent indiquée chez les patients de moins de 65 ans(conditionnements myéloablatifs ou d’intensité réduite), présentant unscore pronostique intermédiaire ou élevé selon Dupriez [4] ouCervantes et al [6], cest-à-dire lorsque leur survie médiane estimée estinférieure à 4 ans. Compte tenu du fait que les principaux facteurs permettantd’évaluer le pronostic des patients non greffés peuvent aussi être appliqués pronostiquesquant à la survie des patients greffés, il semble recommandable de proposerrapidement la greffe aux patients venant d’acquérir l’un des facteurspronostiques suivants : anémie avec hémoglobine de transfusions de concentrés érythrocytaires, myélofibrose de grade III,anomalie cytogénétique clonale, ou thrombopénie.Comptetenu des progrès réalisés dans le domaine du typage HLA et dans celui de laprise en charge des patients greffés à partir de donneurs non apparentés, ilparait raisonnable de proposer la greffe en l’absence de donneur HLA identiquede la fratrie si l’on dispose d’un donneur non apparenté HLA compatible 10/10voire 9/10.L’âgephysiologique des patients, la présence de comorbidités et l’expérience ducentre greffeur sont les principaux éléments du choix entre conditionnementmyéloablatif et conditionnement d’intensité réduite. En 2006, la barrière dâgeentre les deux types de conditionnement semble se situer autour de 50 ans danscette indication. c) La splénectomie pré-greffeest souvent discutée chez les patients atteints de MP du fait du risquesuspecté d’échec de prise du greffon par séquestration splénique des cellulessouches hématopoïétiques allogéniques, surtout s’il existe une importantesplénomégalie. Compte tenu de l’absence de données prospectives sur de largesséries de malades, cette option peut être proposée pour accélérer la récupérationhématopoïétique ou l’efficacité des transfusions pendant la période d’aplasieinduite, notamment lors d’un conditionnement myéloablatif. d) L’autogreffe n’a pas donnéde résultat probant. Elle n’est pas curative et non recommandée. 3. Les autres traitementsrécentsa) L’interféron-alpha recombinantclassique était mal toléré et souvent interrompu avant de manifester unequelconque efficacité. La forme pégylée et notamment le peginterféron alpha-2a(Pégasys) bénéficie d’une bonne tolérance et peut être appliqué (hors AMM) avecsuccès (B) à raison de 135 à 180 µg/semaine aux patients atteints de formesprolifératives (hyperleucocytose, thrombocytose, volumineuse splénomégalie).b) Les érythropoïétinesrecombinantes sont efficaces sur l’anémie dans plus de la moitié des cas (A),le facteur prédictif de bonne réponse est une concentration d’Epo sériqueinférieure à 125 mUI/ml [10] . c) Le thalidomide et sesdérivés (lénalidomide, pomalidomide) se montrent efficaces sur les cytopéniesdans 30 à 50 % des cas dans un délai rapide, moins de 3 mois (A). Pour lethalidomide, la posologie recommandée est faible (50 à 100 mg/jour), ce quiréduit la toxicité, et l’association avec une corticothérapie à faible dose estpréconisée [8,10]. Le lénalidomide manifeste une toxicité hématologique quipeut être éventuellement limitante. Lesinhibiteurs de tyrosine kinase, de farnésyl-transférase ou du protéasome sesont avérés inefficaces voire toxiques.Lesessais préliminaires avec des antagonistes de JAK2 ont donné des résultatsdécevants : si une réduction rapide et spectaculaire de la splénomégalieest fréquente, l’anémie ou les autres cytopénies ne sont nullement améliorées,même avec prolongation du traitement. Les inhibiteurs d’histone déacétylasepourraient se montrer plus efficaces. Enconclusion, la MP est une maladie rare et complexe. Son suivi nécessite une priseen charge hématologique spécialisée afin de décider du traitement leplus approprié et du début d’instauration de celui-ci, et aussi afin deregrouper les patients pour mieux les étudier, les inviter à participer à desessais cliniques, et à terme, leur proposer des thérapeutiques susceptibles deprolonger leur survie. Références 1. 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Myélogramme (à préférer à labiopsie médullaire, rarement nécessaire): mise en évidence d’uneinfiltration plasmocytaire quantitativement (³10%) et/ouqualitativement anormale.3. Etude immunochimique : réponse sur l’électrophorèse(EP) et l’immuno-électrophorèse ou immuno-fixation des protides sanguins eturinaires. Les buts de cette étude sont la détection, la caractérisation et la quantificationd’une immunoglobuline (Ig) monoclonale. L’électrophorèse permet, dans lamajorité des cas, une évaluation correcte, suffisante pour le suivi, du taux del’Ig monoclonale. Le dosage pondéral de celle-ci par néphélémétrie ouimmuno-diffusion radiale, peu fiable, ne doit pas être effectué. L’importancede la diminution du taux des Ig polyclonales normales est très habituellementappréciable par la seule électrophorèse. Un dosage des classes d’Ig (hors cellede l’Ig monoclonale) est souvent réalisé, même s’il n’est pas indispensable. Ledosage des chaînes légères libres est un nouvel examen surtout utile, à cejour, pour le suivi de certaines formes de la maladie (cf infra).4. Bilan radiologique du squelette axial. Ilcomprend, à la recherche de lésions le plus souvent lytiques, les radiographiessuivantes : crâne F+P, rachis cervical, dorsal et lombaire F+P, bassin F,thorax F+P et grils costaux, humérus et fémurs F. La scintigraphie osseuse,moins performante que les radiographies standard, n’est pas indiquée. B– CLASSIFICATION1. Les critères de diagnostic et de mise en route dutraitement ont été définis par l’International Myeloma Working Group. [1]2. Le diagnostic de MM asymptomatique justifie, à titrepronostique, une imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM) du rachis, recherchantd’éventuelles lésions infra-radiologiques. L’intérêt d’une tomographie àémission de positons (TEP) dans cette indication n’est pas documenté. L’apportpronostique du dosage des chaînes légères libres n’est pas établi. 3. Devant un MM symptomatique :§  Une IRM n’estjustifiée que lorsqu’il existe une suspicion clinique de complication à type decompression médullaire ou radiculaire.§  Sont requis,à titre pronostique :- Dosage de b2–microglobuline sérique (b2m), LDH,C-réactive protéine et albuminémie. Une nouvelle classification pronostique,l’Index Pronostique International, a été récemment publiée à partir des dosagesde la b2m et del’albumine sérique, et supplantera peut-être dans les années à venir laclassification de Durie et Salmon. [2,3]- Etudecytogénétique des plasmocytes purifiés, avec recherche des anomaliessuivantes : translocation 4 ;14 [t(4 ;14)(p16 ;q32)], délétion totale oupartielle du chromosome 13 [del(13)], délétion 17p [del(17p)]. C- TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE ET SUIVI1. Les MM asymptomatiques ne doivent pas êtretraités d’emblée. [2,3]2. Les MM symptomatiques doivent êtretraités :§  Avant 65 ans, par un traitementintensif suivi d’autogreffe. [4-6] Le schéma de référence associe:- Untraitement d’induction par le bortezomib (Velcade) et de fortes doses decorticoïdes (dexaméthasone orale). Cette association peut être à ce jourconsidérée comme une référence, ayant démontré sa supériorité sur l’inductionhistorique VAD. [7] La chimiothérapie de type VAD (vincristine, adriamycine enperfusion continue et dexaméthasone) doit maintenant être abandonnée. D’autrestraitements d’induction incorporant des nouvelles molécules (thalidomide,bortezomib, lénalidomide) sont possibles.- Leprélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSP), après mobilisationpar endoxan et/ou G-CSF. - Untraitement par melphalan: 200 mg/m2 suivi de la réinjection des CSP.Deuxtraitements intensifs successifs pourraient avoir un intérêt chez les patientsen réponse insuffisante à l’issue du traitement d’induction et d’un premiertraitement intensif. [8] L’intérêtdes traitements intensifs est surtout démontré pour les malades les plusjeunes. L’existence de pathologies associées peut faire préférer unechimiothérapie conventionnelle, surtout lorsque le malade a plus de 60 ans. §  Après 65 ans,par une chimiothérapie conventionnelle associantmelphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ou melphalan, prednisone etbortezomib (Velcade®) (MPV). [9-12] Ces traitements ont démontréleur supériorité sur l’association historique melphalan-prednisone (MP). Lescombinaisons MPT et MPV ont une autorisation européenne dans le MM audiagnostic chez les patients non éligibles pour le traitement intensif. Lachimiothérapie est délivrée au rythme d’une cure toutes les 6 semaines et maintenuehabituellement jusqu’à un total de 9 à 12 cures. La chimiothérapie MP peutrester indiquée pour une minorité de patients présentant des co-morbiditéssévères empêchant la prescription de MPT ou MPV. D’autres associations incluantdes nouvelles molécules sont en cours d’évaluation, notamment melphalan,prednisone et lénalidomide (Revlimid®) (MPR), et lénalidomide (Revlimidâ) et dexaméthasone(RD). Les polychimiothérapies à base d’alkylants utilisées dans le passé (VMCP,VMBCP, VMCP/VBAP…) doivent être abandonnées comme traitement de première ligne. 3. Chez les patients dont la maladie a pu êtrestabilisée par le traitement initial (phase de plateau), la règle estd’interrompre tout traitement anti-tumoral. Un traitement d’entretien parinterféron n’est habituellement plus proposé. Un traitement de consolidationpar thalidomide à faible posologie (la posologie de 100 mg/jour semblantsuffisante) jusqu’au plateau, ou pour une durée n’excédant pas 1 an et pourraitêtre justifié chez des patients n’ayant pas obtenu au moins une très bonneréponse partielle à l’issue du traitement intensif avec autogreffe. [13] Il n’ya pas à ce jour de preuve de l’efficacité d’un traitement d’entretien après chimiothérapieconventionnelle. L’intérêt d’un traitement d’entretien par le thalidomide, lebortezomib ou le lénalidomide est en cours d’étude. 4. Un traitement par bisphosphonate, pourprévention des évènements osseux, doit être proposé à tous les patients ayantune atteinte osseuse, en association à la chimiothérapie. Il peut êtreinterrompu lorsque le traitement initial a permis d’obtenir une bonnerémission. Il devra être repris à la rechute. La description récentedostéonécroses des machoires avec les amino-bisphosphonates est à lorigine denouvelles recommandations. [14] 5. L’érythropoïétine recombinante peut êtreprescrite à certains patients, en association à la chimiothérapie, pour traiterou prévenir l’anémie. 6. Le traitement symptomatique resteessentiel (prise en charge urgente des infections, traitement de la douleur,prévention de l’insuffisance rénale, radiothérapie localisée sur une lésionosseuse invalidante ou menaçante...). D - CRITERES DE REPONSE ET PROGRESSION Lescritères de réponse et progression ont été définis par l’International MyelomaWorking Group [15] et ont fait l’objet d’une mise à jour récente. [16] E- TRAITEMENT DES MYELOMES EN RECHUTE 1. Les différentes options a) Abstention thérapeutique avec surveillance, dans lesformes lentement évolutives (smouldering relapse des auteurs anglo-saxons).b) Chimiothérapieà base d’alkylants, de type melphalan-prednisone.c) Hautes doses decorticoïdes, dexaméthasone ou méthyl prednisolone, seulsou associés à une chimiothérapie (VAD, VAMP).d) Chimiothérapie intensive, melphalan àhaute dose suivie d’autogreffe de CSP.e) Bortezomib seul ou associé à ladexaméthasone ou à une chimiothérapie(melphalan-prednisone-bortezomib®, anthracycline-bortezomib®).Le bortezomib en monothérapie a une autorisation européenne dans l’indicationMM en rechute, y compris la première rechute. [17,18]f) Lénalidomide associé à la dexaméthasone. Cetteassociation a une autorisation européenne dans l’indication MM en rechute, ycompris la première rechute. [19,20]g) Thalidomide seul ou associé à ladexaméthasone ou à une chimiothérapie [21,22] Actuellementnon enregistré dans cette indication. 2. Recommandations en première rechuteIl n’y a pas actuellement de traitement standard pour unerechute / progression de MM. Dans les études phase III randomiséestestant les nouvelles molécules (bortezomib et lénalidomide), le bras contrôleétait la dexaméthasone seule, mais ce traitement n’est pas, en Europe,considéré comme un standard.La décision thérapeutique dépend de plusieurs paramètres : - Age du malade (+/- 65 ans)- Traitements antérieurement reçus- Durée de la première rémission et circonstances dela rechute (sous traitement ou après arrêt du traitement)- Disponibilité de cellules souches hématopoïétiques- Etat général, co-morbiditésLes traitements adjuvants et symptomatiques(C 4, 5, 6) restent essentiels.a) Place de l’autogreffe en premièrerechute§  Pour lespatients de plus de 65 ans : l’autogreffe n’est pas recommandée. §  Pour lespatients de moins de 65 ans : l’autogreffe en première rechute peut êtreenvisagée dans les conditions suivantes :- Patients qui, bien que ne présentant pas decontre-indication à l’autogreffe, n’en ont pas bénéficié en première ligne.Dans ce cas, la survie est la même que chez les malades ayant reçu une autogreffeen première intention.- Rechute plus d’un an après une première autogreffe- L’autogreffe ne doit être réalisée que si lenombre de cellules souches hémato-poïétiques CD34+ est supérieur à 2 x 106/ kg. b) Place de l’allogreffe en premièrerechute§  L’allogreffepeut être proposée si le patient a un donneur HLA identique (familial oudonneur de fichier). Les techniques de conditionnement atténué doivent êtrepréférées au conditionnement myéloablatif qui entraîne une lourde mortalitéchez les malades en rechute après un traitement intensif (autogreffe).L’allogreffe à conditionnement atténué peut être proposée jusqu’à 65 ans, etuniquement si le traitement préalable a permis de réduire la masse tumorale. §  La séquenceautogreffe – allogreffe à conditionnement atténué a donné des résultatsencourageants à court terme. c) Les traitements conventionnels enpremière rechuteEn première rechute, le bortezomib, le lénalidomide ou lethalidomide peuvent être utilisés, seuls ou en association avec ladexaméthasone et/ou la chimiothérapie. Les associations thalidomide oulénalidomide et dexaméthasone (ou plus complexes) induisent un risque dethrombose veineuse profonde et justifient un traitement anti-thrombotiqueprophylactique.Lesassociations thalidomide ou lénalidomide et bortezomib (VTD ou VRD) sontactuellement évaluées dans des protocoles de recherche clinique.3. Rechutes ultérieuresa) Le thalidomide, le bortezomib et lelénalidomide donnent environ 30% de réponses chez des patientslourdement prétraités et sont souvent utilisés à ce stade. Le choix dépendnotamment des traitements antérieurs (efficacité, toxicité). Des combinaisonsincluant ces nouvelles molécules, les corticoïdes, les anthracyclines, lesalkylants sont possibles.b) Après utilisation des moléculesdisponibles, les rechutes peuvent faire l’objet d’études de phaseI/II.c) Les traitements adjuvants etsymptomatiques restent essentiels.[4-6] Références 1. 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Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, Merla E,Capparella V, Callea V, et al. Oral melphalan and prednisonechemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone inelderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet2006;367:825-31.10. Facon T, Mary JY, Hulin C,Benboubker L, Attal M, Pegourie B, et al. Melphalan and prednisone plusthalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensityautologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma(IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-18.11. Mateos MV, Hernandez JM, Hernandez MT,Gutierrez NC, Palomera L, Fuertes M, et al. Bortezomib plusmelphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma:results of a multicenter phase 1/2 study. Blood 2006;108:2165-72.12. San Miguel JF, Schlag R, KhuagevaNK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, et al. Bortezomib plusmelphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. 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Richardson PG, Sonneveld P,Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib orhigh-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med2005;352:2487-98.19. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM,Harousseau JL, Dmoszynska A, et al. Lenalidomide plusdexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med2007;357:2123-32.20. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A,Stadtmauer EA, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsedmultiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133-42.21. Barlogie B, Zangari M, Spencer T, FassasA, Anaissie E, Badros A, et al. Thalidomide in the management ofmultiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:250-9.22. Singhal S, Mehta J, Desikan R,Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor activity ofthalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med1999;341:1565-71.    POLYGLOBULIE PRIMITIVE OU MALADIE DE VAQUEZ(PV) A - Définitionet généralités La maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive ou« polycythemia vera » en anglais (PV) est un syndromemyéloprolifératif résultant de l’expansion clonale d’une cellule-souchehématopoïétique pluripotente, à l’origine d’une prolifération non régulée dutissu myéloïde prédominant sur la lignée érythrocytaire.Son incidence est faible, de l’ordre de 2 à 3 cas pour100.000 habitants/an. Il s’agit d’une pathologie du sujet âgé avec un âgemédian au diagnostic proche de 60 ans. Très rare avant 40 ans, elle est tout àfait exceptionnelle chez l’enfant. Le sex ratio est voisin de 1.La pathogénie de la PV est longtemps restée inexpliquée,jusqu’au printemps 2005, où plusieurs groupes de chercheurs ont décrit laprésence, dans les cellules myéloïdes des patients atteints, d’une mutationunique récurrente et activatrice dans le gène de la Janus Kinase JAK2. Cette mutation JAK2V617F confère aux lignées cellulaires unehypersensibilité et une indépendance vis-à-vis de diverses cytokines dontl’érythropoïétine. Retrouvée dans plus de 90% des cas de PV (et dans la moitiédes cas de thrombocytémie essentielle et de myélofibrose primitive), elle aouvert la voie à un diagnostic moléculaire de la PV. B - Circonstancesde découverte La découverte de la maladie est le plus souvent fortuite,devant la constatation à l’hémogramme d’une augmentation de l’hémoglobine, del’hématocrite et des globules rouges.Des signes fonctionnels traduisant l’hyperviscositésanguine peuvent attirer l’attention. Le prurit aquagénique et les crisesérythromélalgiques sont inconstants mais très évocateurs.Une complication thrombotique, veineuse ou plus rarementartérielle, peut également être révélatrice. Les thromboses des veines portesou des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) sont fréquentes.   C - Diagnostic Les paramètres déterminants à l’hémogramme qui permettentd’évoquer, voire d’affirmer, l’existence d’une polyglobulie sont lesaugmentations conjointes de l’hématocrite, du nombre de globules rouges et dutaux d’hémoglobine.Au-delà de 56 % d’hématocrite chez la femme et de 60 %chez l’homme, la polyglobulie est certaine. Entre 48 % et 56 % chez la femme etentre 52 % et 60 % chez l’homme, une étude isotopique de la masse sanguine estnécessaire afin d’affirmer une polyglobulie vraie et d’éliminer unehémoconcentration. L’on parlera de polyglobulie vraie si le volume globulairetotal dépasse de plus de 25 % la valeur théorique normale. Le volumeplasmatique total est quant à lui souvent un peu augmenté dans la PV.La découverte récente de la mutation JAK2V617F apporteune contribution décisive au diagnostic de la PV puisqu’elle est retrouvée dansplus de 90% des cas. La recherche de cette mutation par les techniques debiologie moléculaire doit donc être rapidement réalisée pour confirmer une PVet éliminer une polyglobulie secondaire.Si la recherche de la mutation JAK2V617F se révèlenégative, le diagnostic de PV doit alors s’appuyer sur les critèreshabituels :§  Présenced’une splénomégalie, palpable dans environ un tiers des cas, retrouvée plussouvent après recours à l’échographie abdominale.§  Existenced’une polynucléose neutrophile et/ou d’une hyperplaquettose, retrouvées chacunedans environ la moitié des cas.§  Formationspontanée de colonies érythrocytaires endogènes traduisant l’hypersensibilité àlérythropoïétine. Cette technique, qui peut être effectuée sur prélèvementsanguin, est de réalisation délicate et de standardisation difficile. Ellerevêt cependant un grand intérêt dans des mains expérimentées.§  Tauxd’érythropoïétine sérique abaissé voire normal.§  Présenced’une autre mutation de JAK2 que la V617F (mutations situées dans l’exon12 du gène, décrites en 2007, et qui pourraient expliquer la majorité des PVV617F négatives). §  La présenced’une autre anomalie clonale acquise, recherchée en cytogénétique classique surmoelle osseuse, peut aider au diagnostic des rares cas non mutés en JAK2.§  L’aspect histologiquemédullaire peut être évocateur en montrant une hyperplasie des trois lignéesmyéloïdes avec amas de mégacaryocytes pléïomorphes et densification de laréticuline, mais la reproductibilité entre observateurs est souvent imparfaite.En l’absence de tout élément en faveur d’unemyéloprolifération, les diverses étiologies de polyglobulie secondaire devrontalors être passées en revue. La négativité de cette enquête, aussi exhaustiveque possible, aboutira au diagnostic d’attente d’érythrocytose pure. En intégrant la mutation JAK2V617F, Campbellet Green proposent dès 2005 une classification diagnostique révisée de la PV(Tableau 1). Cette classification reprend presque exactement celle du PVSG de1996 et, contrairement à celle de l’OMS 2001, ne fait pas état de l’histologiemédullaire et considère la présence de colonies érythrocytaires endogènes commeun critère mineur. L’on peut s’interroger par ailleurs sur les seuils del’hyperplaquettose et de la polynucléose neutrophile, qui paraissent bas pour lesplaquettes et au contraire élevés pour les polynucléaires. Une évolution descritères diagnostiques OMS 2001 a été proposée en 2007-2008, intégrant cettefois l’ensemble des mutations de JAK2 (Tableau 2). D - Evolution etcomplications Le risque immédiat entraîné par la PV est d’ordrethrombotique, veineux ou artériel. Ce risque est majoré par un âge supérieur à60 ans, des antécédents de thrombose ou l’association aux autres facteurs derisque cardiovasculaire habituels. Il est surtout imputable à l’hyperviscositésanguine, elle-même corrélée à l’hématocrite, mais d’autres facteurs peuventêtre incriminés comme un syndrome d’activation plaquettaire, souvent associé àun syndrome d’activation leucocytaire et à des altérations des cellulesendothéliales vasculaires.L’évolution de la PV peut par ailleurs se faire vers deuxtypes de transformations hématologiques : la myélofibrose secondaire et latransformation en leucémie aiguë. La myélofibrose secondaire donne lieu de façon lentementprogressive et après de longs délais d’observation à un tableau superposable àcelui de la myélofibrose primitive. Pouvant sans doute être considérée commel’évolution naturelle de la PV, elle est facilitée pour certains auteurs parune carence martiale prolongée, induite par des saignées au long cours, tandisque la stricte normalisation de la numération plaquettaire, en permanence,en retarderait l’apparition. La transformation en leucémie aiguë est souvent précédéepar une phase de myélodysplasie. Son incidence est de l’ordre de 10 % à 15 % àpartir de la dixième année chez les patients soumis aux agents cytoréducteurshabituels et cette incidence continue à croître avec le temps. Sa survenue estclairement facilitée par des agents mutagènes comme le radiophosphore ou laplupart des alkylants qui ne doivent plus être qu’exceptionnellement utilisés.Le risque d’induction leucémogène de l’hydroxyurée ou du pipobroman est parcontre moins avéré et ces produits interviendraient surtout en sélectionnantles formes de PV les plus évolutives et donc les plus susceptibles de subir uneévolution leucémique spontanée. E - Objectifs dutraitement Le contrôle du risque thrombotique est l’objectifprincipal. Il passe impérativement par la stricte normalisation del’hématocrite qui doit être maintenu en permanence inférieur à 45 %. Demême, il est nécessaire d’abaisser en permanence la numération plaquettaireau-dessous de 450.000/mm3.Ce résultat doit être obtenu en évitant les procédésthérapeutiques reconnus comme facilitant les transformations hématologiques.La définition du traitement optimum de la PV se heurte àdes difficultés résultant du manque d’essais thérapeutiques randomisésrécents portant sur des effectifs suffisants pendant des délais d’observationsuffisamment longs. F - StratégieThérapeutique Si le principe des saignées en urgence n’est pasdiscutable pour des hématocrites très élevés, leur poursuite en tant quetraitement de fond de la PV est beaucoup plus contestable.En effet, elles ne contrôlent qu’imparfaitement le risquethrombotique en raison du caractère de plus en plus aléatoire de leurréalisation au fil du temps, de l’aggravation de l’hyperplaquettose imputableau développement d’une carence martiale profonde qu’il convient pourtant derespecter et, de façon plus générale, de l’absence d’impact sur les facteurscellulaires thrombogènes. Certes, leur risque d’induction leucémogène est trèsfaible. Par contre, il est possible qu’elles accélèrent l’évolution vers lamyélofibrose.Il a été récemment démontré (étude ECLAP) que l’aspirineà faible dose et en continu représentait un traitement adjuvant utile du risquethrombotique dans la PV.Il apparaît très important par ailleurs de contrôlerminutieusement, chez ces patients, tous les facteurs de risque cardiovasculairehabituels associés.Le traitement myélofreinateur repose dans la plupart descas sur l’hydroxyurée ou le pipobroman, aux modalités d’action trèscomparables. Ces produits nécessitent un traitement d’entretien continu, à ladose la plus faible possible, après la normalisation de l’hématocrite et de lanumération plaquettaire obtenue dans la quasi totalité des cas. Ils sont bientolérés, même si le pipobroman, qui contrôle mieux la numération plaquettaireque l’hydroxyurée, a pu se rendre exceptionnellement responsable d’aplasiesmédullaires graves. Les interférons recombinants alpha avaient montré une bonneefficacité en terme de réponse hématologique dans les syndromesmyéloprolifératifs bcr-abl négatif et dans la PV en particulier, mais leur utilisationau long cours était très limitée par des effets secondaires importants. Uneforme pégylée d’interféron alpha (peginterféron alpha-2a), mieux tolérée, arécemment fait l’objet d’une étude de phase II dans la PV, confirmant sonefficacité hématologique et sa bonne tolérance clinique. Dans cette étude, uneréponse moléculaire a pour la première fois été observée, grâce à un suivimoléculaire en PCR du pourcentage d’allèles mutés JAK2V617F. L’interféron alphapégylé exercerait ainsi un effet thérapeutique ciblé sur le clonemalin dans la PV. D’autres études, notamment randomisées, sont néanmoinsnécessaires pour affirmer la supériorité de ce médicament sur lesmyélofreinateurs historiques. Enfin, actuellement, des molécules de type inhibiteur detyrosine kinase, plus ou moins spécifiques de JAK2, déjà utilisées dansd’autres indications ou en cours de développement, sont testées dans la PV etles autres syndromes myéloprolifératifs bcr-abl négatifs dans le cadre d’essaisthérapeutiques pour l’instant réservés aux phases avancées de la maladie. Cestraitements innovants représentent une voie importante de recherche etpourraient, d’ici quelques années, remplacer les traitements actuels. L’ensemble de ces mesures doit ménager dans les tranchesd’âge habituelles de la PV une espérance de vie sensiblement identique à celled’une population témoin en minimisant considérablement l’incidence descomplications thrombotiques. La surveillance attentive dont ces malades fontgénéralement l’objet joue aussi un rôle prépondérant. G - Recommandationsthérapeutiques 1.Traitement d’urgencea) But : réduction rapide de l’hyperviscositésanguine corrélée à l’élévation de l’hématocrite.b) Repose sur les saignées : 300 à 400 ml,1 jour sur 2 ou sur 3, jusqu’à correction de l’hématocrite. 2. Traitementde fonda) Buts : maintenir de façon permanentel’hématocrite 3.b) Si malade de plus de 50 ans : hydroxyuréeou pipobroman.c) Si malade de moins de 50 ans et dépourvud’antécédent thrombotique : inclusion possible dans un protocole faisantappel à un interféron alpha pégylé.d) Aspirine : 100mg/j.e) Contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaireassociés :tabac, diabète, hypertension artérielle, hypercholestérolémie, obésité.NB. Si sujettrès âgé ou à espérance de vie réduite ou incapable de se plier à un traitementrégulier et à sa surveillance : une cure de radiophosphore peut êtreautorisée. 3. SuiviL’essentiel de la surveillance sera assuré à domicile parle médecin traitant après que lui ait été remis, ainsi qu’au malade, unprotocole écrit précisant les modalités d’administration du traitementmyélofreinateur. Une fois la posologie d’entretien de l’hydroxyurée ou dupipobroman fixée, une surveillance mensuelle de l’hémogramme est suffisante.Ces patients doivent être revus périodiquement enconsultation spécialisée, tous les 6 mois ou tous les ans, afin de s’assurer dela bonne observance du traitement et de l’absence de survenue de signesévocateurs d’une transformation hématologique (développement d’unesplénomégalie, apparition de cytopénies ne s’expliquant pas par un surdosagethérapeutique, apparition d’une érythromyélémie). 4. Traitementdes complicationsD’exceptionnelles aplasies médullaires durables ont étédécrites avec le pipobroman et répondent au traitement immunosuppresseur (sérumantilymphocytaire ±ciclosporine).Les complications thrombotiques seront prises en chargepar les spécialistes d’organes concernés, les modalités du traitementanticoagulant étant définies avec les hématologistes et le traitement de fondadapté par ceux-ci si nécessaire.Les mesures thérapeutiques en cas de développement d’unemyélofibrose secondaire ne diffèrent pas de celles préconisées en cas demyélofibrose primitive.Les transformations leucémiques aiguës sont de trèsmauvais pronostic. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques représentele seul procédé thérapeutique potentiellement curateur mais ne peut être querarement proposée dans les tranches d’âge habituelles de la PV vieillie.  > Tableau 1. Proposition de modification des critères diagnostiques de la maladie de Vaquez. Campbell et Green. ASH 2005. Critères majeurs A1 = Volume globulaire total isotopique > 25% du volume globulaire total théorique, ou hématocrite ³ 56% chez la femme ou ³ 60% chez l’homme. A2 =   A3 = A4= Elimination d’une polyglobulie secondaire (SaO2 >92%, absence d’élévation du taux d’érythropoïétine sérique). Splénomégalie palpable. Présence de la mutation JAK2V617F ou d’une autre anomalie cytogénétique clonale acquise dans les cellules hématopoïétiques (en dehors du réarrangement bcr/abl). Critères mineurs B1 = B2 = B3 = B4 = Hyperplaquettose > 400.000/mm3 Polynucléose neutrophile > 10.000/mm3 (>12.500/mm3 chez des fumeurs). Splénomégalie radiologique Colonies érythrocytaires endogènes ou diminution du taux d’érythropoïétine sérique. Diagnostic : A1 + A2 + un autre critère A ou A1 + A2 + deux critères B.     > Tableau 2 : Evolution des critères diagnostique de PV   Critères du PVSG modifiés par Pearson en 1996 Critères de l’OMS 2001 Proposition de modification des critères de l’OMS (2008) Critères majeurs (A) A1 : VGI > 25% de la valeur théorique ou Ht >60% chez l’homme, 56% chez la femme A2 : Pas de cause de polyglobulie secondaire A3 : Splénomégalie clinique A4 : Marqueur de clonalité   A1: VGI > à 25% de la valeur théorique ou Hb >18.5 g/dl chez l’homme, 16.5 g/dl chez la femme A2: Pas de cause de polyglobulie secondaire A3: Splénomégalie A4: Anomalie cytogénétique clonale (sauf chromosome Ph1) A5: Pousse spontanée de colonies érythroblastiques en culture A1 : ­ Hb ou ­ Ht (*) ou ­VGI > à 25% de la valeur théorique   A2: Mutation V617F JAK2 ou similaire (i.e. mutation exon 12 de JAK2)   Critères mineurs (B) B1 : Thrombocytose > 400 G/L B2 : Hyperleucocytose à PNN (PNN >10 G/L) B3 : Splénomégalie radiologique B4 : Pousse spontanée de colonies érythroblastiques en culture ou Epo sérique basse B1: Thrombocytose > 400 G/L B2: Hyperleucocytose > 12 G/L B3: Panmyélose avec prolifération érythroïde et mégacaryocytaire à la biopsie médullaire B4: Epo sérique basse B1 : Myéloprolifération des 3 lignées à la biopsie médullaire B2 : Epo sérique basse B3 : Pousse spontanée de colonies érythroblastiques en culture   Diagnostic de PV posé si : A1 + A2 + 1 autre critère A ou A1 + A2 + 2 critères B A1 + A2 + 1 autre critère A ou A1 + A2 + 2 critères B Les 2 critères majeurs + 1 critère mineur ou Le premier critère majeur et 2 critères mineurs PVSG : Polycythemia Vera StudyGroup ; OMS : Organisation mondiale de la Santé ; PNN :polynucléaires neutrophiles ; Epo : érythropoïétine ; VGI :volume globulaire isotopique. (*):­ Hb ou ­ Ht définisainsi : Hb >18,5 g/dl (homme) ou >16,5 g/dl (femme) ; ou Hb ouHt > 99th percentile des valeurs théoriques pour l’âge, le sexe, etl’altitude de résidence ; ou Hb >17 g/dl (homme) ou >15 g/dl (femme)si associé avec une augmentation confirmée de 2 g/dl par rapport aux valeurshabituelles qui ne peut être attribuée à la correction d’une carence martiale. Références Barbui T. The leukemia controversy inmyeloproliferative disorders: is it a natural progression of disease, asecondary sequela of therapy, or a combination of both? Semin Hematol 2004;41:15-17.Campbell PJ, Green AR. Management ofpolycythemia vera and essential thrombocythemia. Am Soc Hematol Educ Program2005:201-8.Elliott MA, Tefferi A. Thrombosis andhaemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. 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Ce texte s’efforce d’être un consensus entrehématologistes cliniciens et biologistes français sur les examens à effectuerdevant un SMD suspecté ou confirmé, les classifications et le traitement. A - Bilandiagnostique L’interrogatoire et l’examen clinique rechercherontl’ancienneté des cytopénies, un agent étiologique éventuel (radiothérapie,chimiothérapie, exposition professionnelle, notamment aux dérivés du benzène ouaux radiations ionisantes, pouvant donner lieu à indemnisation…), des signes depathologie dysimmunitaire fréquemment associés (polychondrite, vascularite..),le retentissement clinique des cytopénies, l’existence de tuméfactions des organeshématopoïétiques superficiels (splénomégalie principalement).Surle plan biologique, sont considérés comme indispensables les examenssuivants :§  Hémogramme avecréticulocytes et examen des frottis sanguins.§  Myélogrammeavec décompte du pourcentage de blastes, évaluation de la dysmyélopoïèse etcoloration de Perls.§  Caryotypemédullaire avec, en cas d’échec (d’une monosomie 7 et d’une trisomie 8 chez les sujets jeunes, ou d’une délétion5q si le tableau hématologique est évocateur.Cesexamens seront répétés en cas d’évolutivité.§  Dosage sérique d’érythropoïétine(Epo) dans les formes à risque faible ou intermédiaire.§  Uneferritinémie et des examens à visée de diagnostic différentiel ou pouréliminer une cause associée d’anémie (carence en fer, carence en B12 ou enfolates, insuffisance rénale, hépatite, syndrome inflammatoire, hypothyroïdie,pic monoclonal).§  recherche dela mutation JAK 2, fréquemment positive dans les anémies réfractairessidéroblastiques avec thrombocytoseParailleurs :§  La biopsiemédullaire n’est considérée comme indispensable que si l’aspiration médullairen’est pas concluante, ne permettant notamment pas d’éliminer notamment uneaplasie ou une myélofibrose.§  Le typage HLAest recommandé chez tous les patients de moins de 65 ans dans l’hypothèse d’uneallogreffe ultérieure.§  On recommandel’inclusion des patients au registre national des SMD coordonné par le GroupeFrançais des Myélodysplasies (GFM) et la conservation d’échantillonscellulaires et sériques, avec l’accord écrit des patients. B - Classificationsdiagnostiques, pronostiques et critères de réponse Dans la mesure où certaines des propositions de laclassification OMS (élimination des AREB-T et des LMMC du domaine des SMD,appréciation de la dysmyélopoïèse multilignée) restent discutées, on recommandede classer les patients à la fois avec le FAB et l’OMS (Tableaux 1 et 2)Il est par ailleurs indispensable de classer les maladesselon la classification pronostique IPSS en risque bas, intermédiaire I,intermédiaire II et élevé (Tableau 3). Il est habituel de regrouper les risquesbas et intermédiaire I en « faible risque » et les risques intermédiaireII et élevé en « haut risque », cette séparation étant souventutilisée pour les approches thérapeutiques. Il est possible mais encore incertain, que certainsparamètres autres que ceux inclus dans l’IPSS aient une valeur pronostiqueindépendante, comme l’existence d’une dysplasie multilignée et le niveaud’expression de certains gènes comme mdr ou WT1, les mutations de RAS oud’autres gènes.Pour les critères de réponse, il est fortement conseilléd’utiliser ceux de l’IWG 2006 qui, à côté des notions de rémission complète etpartielle, définit « l’amélioration hématologique », mineure oumajeure sur chacune des lignées myéloïdes. Il est également recommandéd’évaluer l’effet des traitements sur l’amélioration de la qualité de vie, enutilisant des grilles comme le FACT-An, le QLQ-C30, etc… C - Approchesthérapeutiques A ce jour, il existe un consensus sur le fait quel’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est le seul traitementpotentiellement curatif dans les SMD. En dehors de l’allogreffe, on sépareschématiquement les patients à « haut risque » (IPSS élevé ou intermédiaireI/II) et les patients à « faible risque » (IPSS bas ou intermédiaireI).  1. Allogreffe deCSHSes indications sont résumées dans le Tableau5. L’efficacité de l’allogreffe myéloablative classique est bien démontrée etsa toxicité bien connue. Le recul manque encore pour l’allogreffe àconditionnement atténué, mais des travaux récents montre qu’elle estsusceptible également d’entraîner des rémissions prolongées Sa toxicité estmoindre que celle de l’allogreffe classique mais les rechutes sont plusfréquentes qu’avec l’allogreffe classique. Elle ne peut donc pas sesubstituer à l’allogreffe classique et elle n’est actuellement proposée qu’auxpatients présentant une contre indication à cette dernière (âge >50 à 55 ansou co-morbidités).A ce jour, aucun conditionnement d’allogreffe classiqueou atténué n’apparaît clairement supérieur aux autres. Le fait de faireprécéder ou non l’allogreffe d’un traitement pour réduire la blastose ou, plusgénéralement, le clone SMD avec conditionnement, en recourant à la chimiothérapie ou à un agent hypométhylant, reste discuté et fait l’objetd’essais randomisés multicentriques. On recommande cependant ce traitementpréalable au minimum dans les greffes non myéloablatifs. Une chimiothérapiepréalable est d’autant plus souvent proposée que le patient a de bonnes chancesd’y répondre (excès important de blastes médullaires, caryotype normal…). Eneffet, les allogreffes effectuées après échec de chimiothérapie ont un trèsmauvais pronostic. En cas de net excès de blastes et de caryotype défavorable(-7/ del 7q ou complexe), un agent hypométhylant est de plus en plus souventproposé. A la suite notamment d’une étude conjointe de l’IBMTR etde l’équipe de Seattle (Blood, 2004), la tendance est d’allogreffer rapidementles patients en score intermédiaire II ou élevé et de ne pas allogrefferd’emblée les patients ayant un IPSS faible, l’attitude pour les patientsintermédiaires I étant à discuter en fonction de la présence d’un excès deblastes médullaires, de cytopénies importantes, etc…Enfin, les résultats des allogreffes effectuées à partirde donneurs non apparentés sont devenus identiques à ceux des greffesapparentées, justifiant donc la recherche d’un tel donneur y compris pour lesallogreffes à conditionnement atténué.  2. Traitementdes SMD de haut risque (IPSS élevé ou intermédiaire II) en dehors del’allogreffe (tableau 6)Lesrésultats d’un essai de phase III (essai AZA 001) incluant plus de 350 SMD derisque élevé ou intermédiaire 2 ayant démontré un avantage de survie en faveurd’un agent hypométhylant, l’azacytidine (AZA), par rapport à un traitement« conventionnel », en particulier un traitement symptomatique et de l’AraCà faibles doses (The Lancet Onc, 2009), l’AZA a d’obtenu (décembre 2008) uneAMM européenne dans cette indication, la situant comme traitement de référence,disponible en France depuis mars 2009.a) AgentsdéméthylantsL’AZA peut donc être considérée comme le traitement deréférence de la plupart des SMD de risque élevé ou intermédiaire, sauf si uneallogreffe ou une chimiothérapie intensive sont envisagées. Les résultats del’essai AZA 001, notamment, ont montré :§  quel’allongement de la survie ne passait pas forcément par l’obtention d’une rémissioncomplète (RC) ou partielle (RP), §  qu’untraitement suffisamment prolongé était nécessaire (il est recommandé de ne pasjuger la réponse avant 6 cures, et de continuer en cas de réponse jusqu’àréévolution),§  que la drogueétait particulièrement active en cas de -7/del7q ou de caryotype complexe, §  et que letraitement était généralement bien toléré, y compris chez des patients trèsâgés, car il entraînait des cytopénies moins importantes que la chimiothérapiey compris à faibles doses. Le traitement par AZA s’effectue en injections souscutanées 7 jours par mois. Un autre agent hypométhylant, la décitabine, n’a pasmontré d’avantage significatif de survie par rapport au traitementsymptomatique dans un autre essai de phase III (EORTC, ASH 2008), et ne peut dece fait pas être recommandé à l’heure actuelle en dehors d’un essai clinique. b) Chimiothérapie intensiveSes indications tendent à nettement diminuer avecl’avènement de l’AZA. Elle ne peut être proposée qu’aux patients de moins de 60à 65 ans sans contre indication. Elle donne environ 50 % de RC, mais unemédiane de RC courte de 10 à 12 mois, et moins de 10 % de rémissions trèsprolongées. Aucune association ne s’est avérée supérieure à l’association classiqueanthracycline-Ara C. Un net excès de blastes médullaires au diagnostic et uncaryotype normal au moment du traitement sont des facteurs pronostiquesfavorables de réponse. Les caryotypes complexes ont une réponse trèsdéfavorable.La meilleure indication reconnue de chimiothérapieintensive consiste actuellement à précéder une allogreffe en cas de blastosemédullaire élevée et de caryotype normal ou au moins non défavorable. Enl’absence de perspective d’allogreffe, elle peut rester indiquée chez dessujets relativement jeunes avec blastose médullaire élevée et caryotype normal  c) Ara-C à faible dose (20 mg/m²/j en uneou deux fois, deux semaines par mois)Ce traitement induit environ 15 % de RC et 20 % de RP,d’une durée variant de 3 à 18 mois pour les RC mais très courte pour les RP.Malgré les faibles doses, ce traitement est assez cytopéniant mais s’avèrenéanmoins compatible avec une prise en charge presque entièrement ambulatoire. Uncaryotype normal est un facteur pronostique favorable de réponse. Dans l’essaiAZA 001, l‘Ara-C à faible dose s’est avérée inférieure à l’AZA en terme desurvie, y compris en l’absence de caryotype défavorable, et il n’est donc pascertain qu’elle garde une quelconque indication dans les SMD de risque élevé. 3. Traitements desSMD de faible risque (Tableau 7)Ils visent avant tout à corriger les cytopénies,principalement l’anémie.Pour l’anémie, la tendance est de plus enplus à instaurer un traitement susceptible de prévenir les transfusions et demaintenir un taux d’Hb en permanence supérieur à 10-11 g, en opposition avec un traitement transfusionnel simple où, par définition, le taux d’Hb sesitue la plupart du temps en dessous de 10 g, ce qui entraîne un retentissement sur la qualité de vie (fatigue notamment).a) Traitement de l’anémieUn traitement par Epo recombinante) est recommandé(indication hors AMM, rappelons le) si le taux d’Epo endogène est inférieur à500 U/l et si le rythme transfusionnel n’est pas trop élevé (en pratique 2CG/mois). Dans ce cas, les taux de réponse à l’Epo alpha ou béta délivréeàraison de 60000 Un/semaine avec ou sans G-CSF, sont de l’ordre de 40 % à 60 %.La réponse est observée dans les 12 semaines et il n’est pas nécessaire depoursuivre au delà en cas d’échec. La darbepoiétine (DAR) paraît aussi efficaceque les Epo classiques, à des doses hebdomadaires de 150 à 300ug. En cas deréponse, il faut adapter les doses pour maintenir un taux d’Hb compris entre11g et 12,5 g selon les recommandations de l’AFSSAPS. Deux publications (Blood,2007 ; JCO, 2008) suggèrent fortement qu’en corrigeant l’anémie des SMD defaible risque par Epo ou DAR, on améliore la survie par rapport au traitementpurement transfusionnel.Le lénalidomide est très efficace dans les formes avecdélétion chromosomique 5q, surtout si la del 5q est isolée, avec des taux deréponse sur l’anémie de 65 à 75 %. Le principal effet secondaire est lasurvenue d’une neutropénie et d’une thrombopénie pendant les premières semainesdu traitement , qu’il convient de surveiller étroitement. Il s’agit d’uneutilisation hors AMM, plutôt en deuxième ligne après Epo ou DAR (du fait de lasuspicion, en cours d’analyse, de cas où le lénalidomide aurait accélérél’évolution de certains SMD avec del 5q.Dans les SMD sans délétion 5q n’ayant pas répondu ouayant rechuté après Epo ou DAR, le lénalidomide et les agents hypométhylantssont en cours d’investigation pour la correction de l’anémieLe thalidomide est efficace sur l’anémie dans30 % des cas environ mais peu efficace sur les autres lignées. Au delà de150 à 200 mg/j, voire moins, il est toutefois souvent mal toléré (somnolence,constipation, neuropathie périphérique). Ce produit peut être actuellementobtenu en indication hors AMM.b) Traitement de la neutropénieSi le G-CSF peut corriger la neutropénie dans deux tiersdes cas environ, y compris à faible dose, sa place est incertaine car sonimpact sur le risque infectieux et la survie n’est pas démontrée. En cas deblastose médullaire > 15-20 %, il a été incriminé dans certains cas deprogression en LAM. On peut cependant éventuellement l’utiliser en courtedurée, en cas d’épisodes infectieux graves, voire au plus long cours chez despatients très neutropéniques présentant des infections répétées. c) Traitement de la thrombopénieIl n’y a pas actuellement de facteur thrombopoïétiquedisponible en AMM, mais il existe des essais thérapeutiques dans les SMD avecdes analogues de la thrombopoïétine, notamment le produit AMG 531 (Romiplastim).Les androgènes, notamment le Nilevar ou le Danatrol, donnent environ 30 %de réponses, certaines d’entre elles pouvant être durables et associées à uneandrogéno-dépendance. d) Traitement immunosuppresseurIl est basé sur la constatation dans certains SMD deproliférations oligoclonales T ayant une activité inhibitrice sur les CFU-GM, réversibleaprès traitement par le sérum antilymphocytaire (SAL). Le SAL, seul ou associéà la ciclosporine, donne 20 à 35 % de réponses avec amélioration descytopénies. Les résultats apparaissent meilleurs dans les formes des sujetsrelativement jeunes, sans excès de blastes, présentant plusieurs cytopénies, avecun caryotype normal, de phénotype HLA-DR15, dépendant des transfusionsérythrocytaires depuis moins d’un an, et peut-être porteurs d’un clone HPN.4. Traitementssymptomatiques Leur rôle dans les SMD reste fondamental. a) Transfusions érythrocytairesLesrecommandations transfusionnelles ne sont pas spécifiques par rapport auxautres hémopathies chroniques. Il est recommandé de transfuser en dessous de 8 g d’Hb ou à un seuil plus élevé en cas de comorbidité ou de mauvaise tolérance de l’anémie (fréquentesdans ces tranches d’âge). Il est nécessaire de transfuser un nombre suffisantde concentrés érythrocytaires pour remonter le taux d’Hb nettement au dessus de 10 g, pour éviter un état d’asthénie permanente.b) Transfusions plaquettairesChezles patients recevant un traitement intensif, les recommandations sont lesmêmes qu’en matière de leucémies aiguës.Enl’absence de traitement actif, on limitera les transfusions de plaquettes auxpatients présentant un syndrome hémorragique ou chez lesquels, par exemple, ungeste invasif est envisagé.c) Traitement des infectionsIlest identique à celui préconisé chez tous les patients neutropéniques. Il estimportant que ces malades détiennent à domicile, à l’avance, une association oraled’antibiotiques de type amoxicilline-acide clavulanique et ciprofloxacine, àdébuter au moindre problème infectieux. L’utilisation d’un traitementprophylactique primaire ou surtout secondaire par levofloxacine et/ouposaconazole peut être à discuter au coup par coup. 5. Traitement chélateur du ferIl est recommandé de débuter un traitementchélateur du fer lorsque la ferritine dépasse 1000 à 1500 ng/ml, chezles patients présentant un score IPSS bas ou intermédiaire I, c’est à dire unrelativement bon pronostic. Le traitement de référence reste la déféroxaminepar voie sous cutanée prolongée grâce à une pompe à perfusion continue, ou parvoie sous-cutanée directe (1g soit 2 flacons de 500 mg à diluer dans une seuleampoule de solvant, une ou deux fois par jour en injection sous cutanée trèslente). En cas d’effet secondaire (rétinopathie, trouble de l’audition,réaction d’hypersensibilité locale), on dispose maintenant d’un chélateur parvoie orale : l’ICL670 ou déférasirox, dont l’intérêt dans les SMD de faible risquevient d’être validé dans deux séries importantes de SMD et possédant l’AMM danscette indication. (ASH 2008) Un autre chélateur oral, la défériprone, n’a pasd’AMM dans les SMD. 6. Traitement de laleucémie myélomonocytaire chroniqueEn l’absence de signes de myéloprolifération(splénomégalie, hyperleucocytose, myélémie, voire localisations viscérales),son traitement ne semble pas devoir différer de celui des autres SMD Présentantles mêmes caractéristiques (à la monocytose près). En présence de signes demyéloprolifération, l’hydroxyurée reste le traitement myélofreinateur deréférence même si son efficacité est assez limitée. Les hypométhylants sont encours d’investigation dans cette situation. Tableau 1 : FAB classification > MDS Subtype % of Peripheral Blasts % Bone Marrow Blasts Refractory Anemia Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts Refractory Anemia with Excess Blasts 5-20 Refractory Anemia with Excess Blasts in Transformation >5 21-29 Chronic Myelomonocytic Leukemia  Accordingto the French-American-British group (FAB), MDS consists of five clinicalsyndromes.  The classification is based upon blood and bone marrowmorphology.  The morphological criteria of subdividing MDS into the fivesyndromes are:§  the numberof blasts and ringed sideroblasts in the bone marrow, §  the numberof blasts and monocytes in the peripheral blood§  thepresence of Auer rods.  Thefive subtypes of MDS according to FAB are :§  RefractoryAnaemia (RA) with bone marrow myeloblasts less than 5 % of the hematopoieticcells, and peripheral blood blasts less than 1 %.  Ringed sideroblasts mayor may not be present in the bone marrow.§  RefractoryAnaemia with ringed sideroblasts (RARS) with RA presenting with ringedsideroblasts making up 15 % or more of the erythroid precursors.§  RefractoryAnaemia with excess blasts (RAEB) with 5 – 20 % of the bone marrow cells ismade up of myeloblasts. Peripheral blood blasts are less than 5%. Here, the number of ringed sideroblasts doesn’t make a difference.Moreover, there is a higher risk of transformation into leukemia.§  RefractoryAnaemia with excess blasts in transformation (RAEB-t) with about 20 – 30 % ofthe bone marrow cells is made up of myeloblasts and the peripheral blood blastsbeing less than 5 %. Auer Rods are usually present. The number of ringedsideroblast doesn’t make a difference.§  ChronicMyelomonocytic leukemia (CMML) with monocytes’ count greater than 109/L withany of the subtypes presented earlier  Tableau 2: WHO classification (recently modified in 2008)It introduces somemodifications compared to FAB classification:§  Itdivides the categories RA and RARS into 2 subgroups, according to whether thediseases limited to red cell precursors or also involves granulocytic and /orplatelet precursors §  Itconsiders separately MDS having the 5q [5q -].chromosomal deletion§ It separates RAEB in RAEB-1 (5 to 10 % ofblasts medullar) and the RAEB-2 (11 to 20 % of marrow blasts).It considers the following groups:§  Refractorycytopenias with unilineage dysplasia (RA, RN or RT or 2 cytopenias with onlyone dysplasia)§  RAwith ringed sideroblasts (PRARS)§  RefractoryCytopenias with multilineage dysplasia with or without ringed sideroblasts(RSMD) §  RefractoryAnaemia with excess of blasts (RAEB) :- RAEB-1 (5 - 10 % of marrow blasts)- RAEB-2 (11 - 20 % of marrow blasts) §  unclassifiableMDS§  MDSassociated with isolated 5q- (5q –syndrome) §  UnclassifiedMDS, which include in particular a provisional entity of RA with ringedsideroblasts and thrombocytosis (RARS-T) with frequent JAK 2 mutation Tableau 3: International Prognostic scoringsystem (IPSS) >   Points   0 0.5 1 1.5 2 % marrow blastes 5%-10% - 11%-20% 21%-30% Karyotype# fav. interm. defav. - - Cytopenias 0-1 2-3 - - - #Karyotype good intermediate poor       normal other anomalies du 7       -Y   anomalies       del(5q)   complexes       del(20q)   (³ 3 anomalies)      Faiblerisque (Low) : score = 0Risque intermédiaire 1 (INT-1) : scorede 0.5 à 1Risque intermédiaire 2 (INT-2) : scorede 1.5 à 2Haut risque (High) : score> à 2.5 Table 4 : IWG response criteria inMDS (revised in 2006)  > ALTERING DISEASE NATURAL HISTORY 1. Complete remission (CR) Bone marrow evaluation: Repeat bone marrow showing less than 5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines, with no evidence for dysplasia.* When erythroid precursors constitute less than 50% of bone marrow nucleated cells, the percentage of blasts is based on all nucleated cells; when there are 50% or more erythroid cells, the percentage blasts should be based on the nonerythroid cells. Peripheral blood evaluation (absolute values must last at least 2 months) Hemoglobin greater than 11 g/dL (untransfused, patient not on erythropoietin) Neutrophils 1500/mm3 or more (not on a myeloid growth factor) Platelets 100 000/mm3 or more (not on a thrombopoetic agent) Blasts, 0% No dysplasia* 2. Partial remission (PR) (absolute values must last at least 2 months): All the CR criteria (if abnormal before treatment), except : Bone marrow evaluation: Blasts decreased by 50% or more over pretreatment, or a less advanced MDS FAB classification than pretreatment. Cellularity and morphology are not relevant. 3. Stable disease Failure to achieve at least a PR, but with no evidence of progression for at least 2 months. 4. Failure Death during treatment or disease progression characterized by worsening of cytopenias, increase in the percentage bone marrow blasts, or progression to an MDS FAB subtype more advanced than pretreatment. 5. Relapse after CR or PR one or more of the following: a) Return to pretreatment bone marrow blast percentage. b) Decrement of 50% or greater from maximum remission/response levels in granulocytes or platelets. c) Reduction in hemoglobin concentration by at least 2 g/dL or transfusion dependence.§ 6. Disease progression a) For patients with less than 5% blasts: a 50% or more increase in blasts to more than 5% blasts. b) For patients with 5% to 10% blasts: a 50% or more increase to more than 10% blasts. c) For patients with 10% to 20% blasts: a 50% or more increase to more than 20% blasts. d) For patients with 20% to 30% blasts: a 50% or more increase to more than 30% blasts. e) One or more of the following: 50% or greater decrement from maximum remission/response levels in granulocytes or platelets, reduction in hemoglobin concentration by at least 2 g/dL, or transfusion dependence.§ 7. Disease transformation Transformation to AML (30% or more blasts). 8. Survival and progression-free survival (See Table 2.) CYTOGENETIC RESPONSE (Requires 20 analyzable metaphases using conventional cytogenetic techniques.) Major: No detectable cytogenetic abnormality, if preexisting abnormality was present. Minor: 50% or more reduction in abnormal metaphases. Fluorescent in situ hybridization may be used as a supplement to follow a specifically defined cytogenetic abnormality. QUALITY OF LIFE Measured by an instrument such as the FACT Questionnaire. Clinically useful improvement in specific domains: Physical Functional Emotional Social Spiritual HEMATOLOGIC IMPROVEMENT (HI) (Improvements must last at least 2 months in the absence of ongoing cytotoxic therapy.) Hematologic improvement should be described by the number of individual, positively affected cell lines (eg, HI-E; HI-E + HI-N; HI-E + HI-P + HI-N). 1. Erythroid response (HI-E) Major response: For patients with pretreatment hemoglobin less than 11 g/dL, greater than 2 g/dL increase in hemoglobin; for RBC transfusion-dependent patients, transfusion independence. Minor response: For patients with pretreatment hemoglobin less than 11 g/dL, 1 to 2 g/dL increase in hemoglobin; for RBC transfusion-dependent patients, 50% decrease in transfusion requirements. 2. Platelet response (HI-P) Major response: For patients with a pretreatment platelet count less than 100 000/mm3, an absolute increase of 30 000/mm3 or more; for platelet transfusion-dependent patients, stabilization of platelet counts and platelet transfusion independence. Minor response: For patients with a pretreatment platelet count less than 100 000/mm3, a 50% or more increase in platelet count with a net increase greater than 10 000/mm3 but less than 30 000/mm3. 3. Neutrophil response (HI-N) Major response: For absolute neutrophil count (ANC) less than 1500/mm3 before therapy, at least a 100% increase, or an absolute increase of more than 500/mm3, whichever is greater. Minor response: For ANC less than 1500/mm3 before therapy, ANC increase of at least 100%, but absolute increase less than 500/mm3. 4. Progression/relapse after HI: One or more of the following: a 50% or greater decrement from maximum response levels in granulocytes or platelets, a reduction in hemoglobin concentration by at least 2 g/dL, or transfusion dependence.§ For a designated response (CR, PR, HI), all relevant response criteria must be noted on at least 2 successive determinations at least 1 week apart after an appropriate period following therapy (eg, 1 month or longer). *The presence of mild megaloblastoid changes may be permitted if they are thought to be consistent with treatment effect. However, persistence of pretreatment abnormalities (eg, pseudo-Pelger-Hüet cells, ringed sideroblasts, dysplastic megakaryocytes) are not consistent with CR. In some circumstances, protocol therapy may require the initiation of further treatment (eg, consolidation, maintenance) before the 2-month period. Such patients can be included in the response category into which they fit at the time the therapy is started. §In the absence of another explanation such as acute infection, gastrointestinal bleeding, hemolysis, and so on. Tableau 5 : Allogreffe de CSH dans lesSMD Patient ayant un donneur HLA identique                    Tableau 6 :Traitement des SMD de « haut risque » (IPSS élevé ou int 2) en dehorsde l’allogreffe  SMD, IPSS élevé ou int2 non allogreffable     patient très âgé autressituations : AZA, pour un pasCI chimio intensive mauvaisétat général minimumde 4 à 6 cures  caryotype nondéfavorable   chimio intensive traitementsymptomatique(anthra – Ara C) peutêtre envisagéeplutôt qu’AZA       Tableau7 : Traitement des SMD de « faible risque » (IPSS élevé ou int2) en dehors de l’allogreffe       Cytopéniesmodérées et asymptomatiques Cytopéniessymptomatiques Abstention   neutropénie3 Thrombopénie androgène,essai clinique avecAMG 531  et épisodes infectieux répétés: répétés : anémie-G-CSF en cures courtes transfusionsEPO ou DAR      si échec  5 q- :lénalidomide (LEN) non 5q- :THAL ouessai clinique (AZA ?,LEN ?)thrombopénies auto-immunes Cesrecommandations sappliquent aux purpuras thrombopéniques auto-immuns (PTAI) quilssoient isolés ou satellites dune autre affection. A - Incidence Lincidencedes thrombopénies auto-immunes est évaluée autour dun cas pour 10.000personnes et par an, au moins 50% des cas survenant chez lenfant. Lincidencede la mortalité de la thrombopénie est imprécise mais probablement inférieure à2% ; la moitié des décès survenant dans les semaines qui suivent le diagnostic,lautre moitié chez des patients présentant une thrombopénie autoimmuneréfractaire aux thérapeutiques. B – Diagnostic Ilest posé par exclusions devant une thrombopénie le plus souvent isolée, sansautre anomalie de l’hémogramme après examen attentif du frottis sanguin par lebiologiste, un myélogramme montrant une moëlle normale et riche enmégacaryocytes, labsence dautres anomalies de lhémostase ou de lacoagulation et l’absence de splénomégalie. Lorsque la thrombopénie est dedécouverte fortuite et qu’il n’existe aucune manifestation hémorragique, ilfaut s’assurer qu’il ne s’agit pas d’une fausse thrombopénie par agglutinationin vitro, liée à un anticorps uniquement actif lorsque les plaquettes sont prélevéessur EDTA, et effectuer une numération sur tube citraté ou sur sang capillaire. La pratiquedu myélogramme peut pour certains être limitée aux sujets âgés (plus de 60 ans)et/ou lorsquil existe une autre anomalie de l’hémogramme ou une absence de réponseau traitement de première intention. La morphologie des plaquettes est normale,en dehors dune augmentation possible du volume plaquettaire moyen. Larecherche danticorps anti-plaquettes, sauf cas particulier, nest ninécessaire ni suffisante pour porter le diagnostic de purpura thrombopéniqueauto-immun. Il convient toujours de rechercher la responsabilité dans lathrombopénie dune prise médicamenteuse et/ou dune transfusion (purpurapost-transfusionnel).  c – Physiopathologie Lamaladie est due à la présence dun auto-anticorps, le plus souvent IgG, qui sefixe sur la membrane des plaquettes et entraîne leur destruction par lesphagocytes mononucléés, en particulier spléniques. La thrombopoïèse est le plussouvent normale ou augmentée mais peut être diminuée dans environ 30% des cas du fait de linteraction de lauto-anticorps avecles mégacaryocytes. D – Bilan Outreles examens nécessaires au diagnostic, la réalisation des examens suivants estrecommandée :§ recherchedanticorps anti-nucléaires et anti-SSA et, en cas de positivité, danticorps anti-DNAet anti-ECT, à la recherche dun lupus érythémateux aigu disséminé ou duneautre connectivite associée.§ sérodiagnosticsà la recherche dune infection par le VIH ou le VHC. § dosagede la TSH en cas de signes, mêmes discrets, de dysthyroïdie,§ recherchedanticorps anti-phospholipides (recherche d’anticoagulant circulant lupique etd’anticorps anticardiolipines) surtout en présence dantécédents daccidentsthrombotiques veineux ou artériels et/ou davortements à répétition, dansl’hypothèse dun syndrome des anti-phospholipides. § électrophorèsedes protides et/ou dosage pondéral des IgG-A-M (dépistage d’un déficitimmunitaire commun variable). E – Evolution Deuxmodes évolutifs du purpura thrombopénique auto-immun peuvent être observés :1. lepurpura aigu est fréquent chez lenfant (70 à 80% des cas), saccompagnesouvent dun syndrome hémorragique important au moment du diagnostic et évoluevers la guérison complète, sans rechute, avec ou sans traitement parcorticoïdes ou immunoglobulines, en quelques jours à six mois (les guérisonsspontanées après 6 mois, chez les sujets non splénectomisés, sontexceptionnelles).2. lepurpura chronique survient plus fréquemment chez ladulte (60 à 70% des cas), aun début plus volontiers insidieux et nécessite, pour obtenir une guérisoncomplète, la mise en œuvre de thérapeutiques autres que les corticoïdes et lesimmunoglobulines.Le syndrome hémorragique est en règle limité à unpurpura, des ecchymoses et/ou des saignements muqueux (épistaxis, bulleshémorragiques endo-buccales, méno-métrorragies), et survient essentiellementchez des malades ayant moins de 20 x 109/l, voire moins de 10 x 109/l,plaquettes. Il peut être évalué par l’appréciation d’un score. Un accidenthémorragique grave (hémorragie méningée, hémorragie des gaines nerveuses ouhémorragie digestive) est presque toujours précédé par un syndrome hémorragiquecutanéo-muqueux. F – Traitement §  Du fait delimpossibilité de différencier a priori les malades qui vont évoluer sur unmode aigu ou chronique, le traitement sera en règle initialement limité auxcorticoïdes et aux immunoglobulines à fortes doses pendant, au moins, les sixpremiers mois dévolution.§  Seuls lesmalades ayant moins de 50 x 109/l (voire 30 x 109/l)plaquettes seront traités.§  Lexistencedun syndrome hémorragique cutané et/ou muqueux justifie un traitement.Labstention thérapeutique peut être proposée aux malades asymptomatiques.§  Un traitementpar corticoïdes (1 mg/kg/j de prednisone pendant 3 semaines à 2 mois avecdiminution puis arrêt progressif) est la règle au début de la maladie. Untraitement par immunoglobulines polyvalentes à fortes doses (1 g/kg à J1éventuellement renouvelé à J3 en cas dinefficacité) ou par corticoïdes à fortesdoses par voie veineuse sous la forme de bolus de méthylprednisolone (15 mg/kg/jsans dépasser 1 g, 3 jours de suite), associé dans les 2 cas à unecorticothérapie par voie orale, est réservé aux patients présentant un syndromehémorragique sévère car leur action est plus rapide que la prednisone par voieorale.§  La dapsone(100 mg/j), le danazol (50 à 400 mg/j), la corticothérapie par voie orale àforte dose sous la forme de dexaméthasone (40mg/j pendant 4 jours), les immunoglobulinesanti-D (50 à 75µg/kg/j) ou en cas déchec les alcaloïdes de la pervenche(vinblastine) peuvent représenter des traitements alternatifs à cette périodede la maladie.§  Sauf dans lesrares cas où existe un syndrome hémorragique mettant en jeu le pronostic vitalimmédiat, les transfusions de plaquettes nont pas de place dans cettepathologie.§  Après aumoins 6 mois dévolution, si les plaquettes restent inférieures à 30 x 109/l,si le patient ne présente pas de contre-indication et dautant plus quilaccuseun syndrome hémorragique, la splénectomie est la règle. Elle est efficace dans70 % des cas.Ilest impératif de vacciner préalablement à la splénectomie les malades contre lepneumocoque, lHaemophilus influenzae et, pour certain, le méningocoque, enparticulier chez l’enfant. Pour certaines équipes, cette vaccination serafaite après 2 à 4 mois d’évolution du PTAI, dans lhypothèse où unesplénectomie savérerait ensuite nécessaire. Une sensibilisation du patient aurisque de survenue d’accident infectieux brutal et grave à germe encapsulé estindispensable (remise d’une carte d’information). Un traitement à vie parpénicilline en post-splénectomie est discuté par certains.§  Un traitementpar l’anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab (4 injections hebdomadaires de375mg/m²) peut être une alternative à la splénectomie. La vaccination contre le pneumocoque et l’Haemophilus influenzae estindispensable au moins 15 jours avant la première injection de l’anticorps, sielle n’a pas été réalisée auparavant, au cas où une splénectomie s’avéraitultérieurement nécessaire.§  D’autrestraitements (danazol, ciclosporine, interféron, immunosuppresseurs,polychimiothérapie, plasmaphérèse, autogreffe de moelle osseuse, …) se sontmontrés efficaces dans quelques cas mais doivent être réservés aux maladesprésentant une thrombopénie sévère, compliquée de syndrome hémorragique, enéchec ou en contre-indication des traitements précédents.§  Les agonistesdu récepteur de la thrombopoïétine, qui visent à augmenter la productionmédullaire de plaquettes, pourraient dans un avenir proche trouver une place dechoix dans cette affection.  G - Réponse au traitement §  La réponsepeut consister en une rémission complète (plaquettes > 150 x 109/l),une rémission incomplète [50 (ou 30) x 109/l 150 x 109/l avec doublement par rapport au taux initial] ou un échec[plaquettes 9/l].§  Même silobjectif est dobtenir une rémission complète, un taux de plaquettes > à50 x 109/l (ou 30 x 109/l), stable, est un résultatsatisfaisant. H - Evolution à long terme §  Une rechutepeut survenir, habituellement dans les 5 ans qui suivent la rémission, que lemalade soit en rémission complète ou incomplète. Son incidence est évaluée à 5à 10% des malades en rémission complète.§  A lextrême,le tableau peut être celui dun PTAI intermittent, tableau où se succèdent, àintervalles irréguliers, des périodes de rémission (complète ou incomplète) etde rechute, habituellement sensibles aux traitements par corticoïdes ouimmunoglobulines à fortes doses. Cet état signe lexistence dunethrombocytolyse compensée, situation où existe à la fois une augmentation de ladestruction de plaquettes et de la production médullaire.§  Lévolutionvers une maladie auto-immune plus large (association à une anémie hémolytiqueautoimmune et/ou à une maladie lupique) est possible mais très rare, voireexceptionnelle, lorsqu’aucun marqueur biologique dauto-immunité nétaitprésent au début de la maladie. I - Formes particulières. 1. Associationà un lupus: la coexistence dun PTAI et dune connectivite est possible. La thrombopénie peutsurvenir au cours de lévolution d’un lupusconnu ou peut être révélatrice decelui-ci sans quil existe obligatoirement dautres manifestations viscéralesdu lupus. L’attitude thérapeutique repose sur le traitement du lupus et enparticulier sur lassociation dune corticothérapie (qui doit alors être donnéeà faible dose de manière prolongée) et de lhydroxychloroquine.2.  Syndrome desantiphospholipides : il est défini par la survenue daccidentsthrombotiques veineux ou artériels et/ou davortements à répétition dus à desthromboses artérielles placentaires. Il existe des anticorpsantiphospholipides. La thrombopénie est en règle modérée mais peut nécessiterun traitement spécifique pour permettre le traitement anticoagulant.3.  Infection parle VIH: la survenue dune thrombopénie est un événement fréquent au cours delinfection par le VIH. Chez 10 à 20% des patients, la thrombopénie estpériphérique et immunologique. Elle est alors souvent observée à un stadeprécoce de la maladie. Bien que les traitements spécifiques du PTAI soientefficaces, le traitement anti-rétroviral, qui doit être proposé en premièreintention, augmente en règle le chiffre de plaquettes.4.  Infection parle VHC et thrombopénie immunologique : cette association est contestéemais pourrait exister dans quelques cas.5.  Il pourraitexister un lien entre l’infection par Helicobacter pylori, untraitement éradicateur de ce dernier pouvant dans certains cas entraîner unecorrection de la thrombopénie mais cette association est discutée.6.  Purpurathrombopénique auto-immun et grossesse : la grossesse peutdéclencher ou aggraver un PTAI antérieurement stabilisé. Le risque dhémorragiesfœtales par transmission passive de lauto-anticorps de la mère à lenfant estconsidéré comme quasiment nul. Pendant la période embryo-fœtale, il n’y a doncd’indication à traiter que si des manifestations hémorragiques existent chez lamère. Le traitement repose sur la corticothérapie ou les immunoglobulines àforte dose, en fonction du risque hémorragique. Au moment de laccouchement, untraitement devra être proposé pour maintenir le chiffre de plaquettes au-dessusde 50 à 80 x 109/l, afin de permettre la réalisation d’une anesthésiepéridurale. L’accouchement aura lieu par voie basse sauf si des raisonsobstétricales justifient la réalisation d’une césarienne. Une thrombopénienéonatale retardée est possible et devra être recherchée. Elle est cependant enrègle modérée, toujours transitoire, et très rarement compliquée d’un syndromehémorragique. Références  Georges JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathicthrombocytopenic purpura : a practice guideline developed by explicit methodsfor the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3-46.Cines DB, Blanchette V. Idiopathic thrombocytopenicpurpura. N Engl J Med 2002;364:995-1008.Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathicthrombocytopenic purpura (ITP) Blood 2005;106:2244-2249. Pizzuto J, Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adultswith idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the CooperativeLatin American Group on Hemostasis and Thrombosis. Blood 1984;64:1179-1183.Stasi R, Stipa E, Masi M, et al.Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic ThrombocytopenicPurpura. Am J Med 1995;98:436-442.McMillan R, Durette C. Long-term outcomes in adults withchronic ITP after splenectomy failure. Blood 2004;104:956-960.Picozzi VJ, Roeske Wr, Creger WP. Fate of therapyfailures in adults idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med1980;69:690-694.Portielje JEA, Westendorp RGJ, Kluin-Nelemans HC, BrandA. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura.Blood 2001;97:2549-2554.Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, Molteni A, Viero P,Barbui T. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathicthrombocytopenic purpura. Blood 1991;77:31-33.McMillan R. 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Haematologica2005,90: 829-832.  1 Une lymphocytose > 5x109/L estrequise dans les dernières recommandations internationales Hallek M et al[4l]
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Recommandations pour le diagnostic, le traitement et le suivi des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)

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